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**barro** · 30/05/2010, 21:05

Recopilación articulos de interes.

ÁRTÍCULOS DE INTERES

A pesar de la constante mejora en las tasas de gestación e implantación obtenidas con técnicas de reproducción asistida, que actualmente alcanzan el 50% por ciclo y hasta el 70% en donación de ovocitos, no todas las parejas van a lograr su objetivo de quedar gestantes en su primer intento de fecundación in vitro. Son muchas las variables que pueden influir en el resultado final. A continuación repasaremos las que desde un punto de vista clínico pueden ser mejoradas en posteriores intentos, o bien, las que ofrecen nueva información sobre las dificultades que presenta la pareja.

nº ciclo: el número de intentos previos que ha realizado la pareja es un factor importante que nos permite animar a la pareja a continuar o, por el contrario, aconsejarles desistir. El número de intentos que deben realizarse es aún un tema controvertido, y no existe un común acuerdo al respecto. Parece evidente que si las circunstancias son las adecuadas, y si tenemos buenos embriones, en un número razonable de intentos la pareja debería gestar. ¿Cuál es ese número razonable? No existen trabajos claros al respecto. A pesar de que hay variaciones en función de la experiencia y los resultados de cada grupo, actualmente se considera que 4 ciclos de FIV sería el momento en el cual, si no ha habido gestación, es aconsejable cambiar de técnica o desistir.

Edad mujer: está fuera de toda discusión que la edad de la mujer es uno de los factores más importantes de cara al pronóstico de un ciclo de FIV, si no el más importante. Recientemente se ha estimado que la capacidad de implantación que tiene un embrión permanece constante hasta los 35 años, a partir de los cuales disminuye un 2.77% con cada año adicional de la madre. Sabemos que los resultados de FIV en mujeres mayores de 42 años son muy pobres. Por lo tanto, la pareja debe conocer estos datos para poder asumir con realismo el estrés emocional y económico que le va a suponer un ciclo de FIV y los resultados que le puede ofrecer.

Respuesta a la estimulación ovárica: la mejor o peor respuesta ovárica a la estimulación para el desarrollo folicular múltiple también va a repercutir en los resultados. Si queremos transferir de 2 a 3 embriones, considerando que el 90% de los ovocitos son maduros, que la tasa de fecundación es del 80% y la de división del 90%, necesitaríamos un mínimo de 7-8 ovocitos para realizar una buena transferencia. Habitualmente, la mujer con baja respuesta a la HOC suele tener asociada una mala calidad ovocitaria. Aunque existen varios tipos de baja respuesta en función de la edad de la paciente y de sus valores de FSH basales, cuando en la consulta vemos una respuesta escasa a la estimulación, y recuperamos 4 o menos ovocitos, habitualmente la calidad de los embriones resultante es pobre y el número limitado de embriones nos impide seleccionar aquellos de buena calidad. De hecho, a pesar de los múltiples protocolos descritos para mujeres con baja respuesta, la tasa de gestación en estas mujeres se acerca al 15%, muy por debajo de la media. En cambio, cuando hay una alta respuesta, si vamos a poder seleccionar embriones de un pool grande, pero puede aparecer un inconveniente: las cifras de estradiol elevadas. Las concentraciones excesivas de estradiol en sangre y en la cavidad uterina se sabe que son tóxicas para el desarrollo embrionario, pueden reducir la capacidad de implantación, y por ello no son deseables. Por otro lado, la hiperrespuesta puede repercutir, al menos en casos concretos, en la calidad ovocitaria, especialmente en algunas mujeres con ovarios poliquísticos. Por ello habrá que buscar el protocolo adecuado para subsanar los errores acontecidos en este ciclo previo fallido.

Protocolo del laboratorio de FIV: cuando una pareja acude para que les expliquemos qué ha podido ocurrir en su ciclo de FIV fracasado hay que estudiar el protocolo del laboratorio, que es como la "caja negra" donde se registra una gran parte de la información que nos va a ayudar a entender el resultado, si es posible. Los datos sobre los ovocitos, ya sea la valoración subjetiva para FIV, como el grado de madurez nuclear en ICSI, así como los datos del semen del día de la punción -movilidad y morfología, fresco o congelado, eyaculado, aspirado o biopsia- son básicos para saber de qué células partimos. La tasa de fecundación y el porcentaje de triploidías y tetraploidías nos orientará en el siguiente ciclo sobre si repetir la técnica -FIV-, o si ha sido baja, pasa a microinyección para mejorar los resultados. A la hora de valorar los embriones en día 2 ó 3, nos fijaremos en los dos parámetros clásicos: a) velocidad de división, esto es, número de blastómeras en día 2 ó 3, que deberían ser 4 o 6-8, respectivamente, y b) grado de fragmentación, ya que los fragmentos de las blastómeras repercuten negativamente en el desarrollo embrionario. Actualmente se están estudiando otros parámetros que ayuden a una mejor selección embrionaria, como la simetría de las blastómeras o la distribución de los pronúcleos y los nucleolos, que parecen tener un valor predictivo respecto a la capacidad de implantación.

Cada vez más, la calidad del laboratorio va a ser determinante a la hora de tener buenos embriones, y esta calidad requiere ser validada por controles internos y externos. El perfecto funcionamiento de los incubadores, una óptima calidad del aire que entra en el laboratorio con la mínima concentración de compuestos orgánicos volátiles, una luminosidad reducida y un control adecuado de todos los materiales que entran en contacto con los gametos -plástico desechable y lotes de medios de cultivo- son pasos importantes para mejorar la calidad de los embriones, y por lo tanto, los resultados clínicos.

Transferencia embrionaria: uno de los pasos críticos en el éxito de la fecundación in vitro es la colocación de los embriones dentro del útero, una vez que abandonan el incubador. Una técnica delicada y cuidadosa va a ofrecer unos resultados superiores, y es por ello por lo que dentro de un mismo grupo, y con una técnica estándar de transferencia, existen diferencias en función del médico que transfiere los embriones. Pero a veces existen dificultades intrínsecas a la anatomía del aparato genital femenino que dificultan esta transferencia. El realizar la transferencia con la vejiga llena para corregir el ángulo cervicovaginal, la limpieza del moco cervical para evitar que queden atrapados los embriones en él, evitar desencadenar contracciones subendometriales al tocar el fondo uterino, emplear un catéter lo más flexible posible, e incluso el emplear la ecografía para comprobar dónde queda la punta del catéter en el momento de la embolada parecen tener su repercusión en los resultados.

Existen varios factores relacionados con el fallo de implantación tras Fecundación in Vitro (FIV).
El entorno uterino junto con la calidad embrionaria, con o sin relación con las anomalías cromosómicas, son las responsables del fracaso de los tratamientos.
A pesar de que los tratamientos de estimulación utilizados en FIV permiten la obtención de un número adecuado de ovocitos de aparente buena calidad y aseguran una fase lútea correcta existe un grupo de pacientes en las cuales la tasa de implantación está disminuida ya sea debido a un desarrollo anormal de los embriones o a una fase lútea deficiente.
Las pacientes que presentan fallos repetidos tras FIV pueden ser tratadas mediante 2 técnicas distintas con el fin de aumentar la tasa de implantación de los embriones. Se trata de las técnicas de cultivo hasta blastocisto y la de assisted hatching (eclosión asistida).

CULTIVO HASTA BLASTOCISTO El desarrollo embrionario in vitro se caracteriza por una tasa de crecimiento retardado y una pérdida de viabilidad en comparación con el desarrollo in vivo.
Es necesario optimizar las técnicas de cultivo en el con el fin de obtener tasas de embar
azo elevadas en un programa de FIV.

La mayoría de los medios de cultivo disponibles actualmente en el mercado tienen características similares y proporcionan resultados comparables.
A pesar de que los requerimientos para un desarrollo embrionario normal no están claramente definidos, se obtiene una tasa de fecundación de alrededor 75% y una tasa de desarrollo embrionario adecuada de 80%.

Los embriones son transferidos al útero en día +2 o día +3, en estadios embrionarios precoces (4-8 células), 2 ó 3 días antes del momento teórico de implantación en la mayoría de ciclos de FIV.
El cultivo de los embriones hasta el estadio de blastocisto permite llevar a cabo una selección in vitro de los más viables lo que puede aumentar la tasa de implantación sobretodo en pacientes con mal pronóstico. Por otro lado la transferencia de 1 ó 2 blastocistos es útil de cara a disminuir la tasa de embarazo múltiple. Los primeros sistemas de cultivo hasta blastocisto precisaron del uso de co-cultivo embrionario (células Vero, células endometriales, células de la granulosa,).

Existen actualmente en el mercado diversos medios de cultivo secuenciales que permiten el desarrollo embrionario hasta blastocisto sin el uso de co-cultivo.
Se utiliza esta metodología en el programa de FIV del Institut Universitari Dexeus en las pacientes con fallos previos de implantación (> 3 transferencias ó >10 embriones transferidos). Los resultados obtenidos comparando el co-cultivo con los medios secuenciales son similares en cuanto a tasa de blastocisto y de implantación. De un estudio randomizado en pacientes de FIV en su primer ciclo se desprende que esta técnica no representa una ventaja en este tipo de pacientes.
Los resultados globales obtenidos en pacientes malas implantadoras con el uso de cultivos secuenciales son los siguientes: Se llevó a cabo un estudio en pacientes con transferencia en día +2 en las que se cultivaron los embriones hasta blastocisto para congelación. Los resultados fueron los siguientes: Se estableció una correlación entre la morfología embrionaria y la capacidad de formación de blastocisto. De los resultados obtenidos se confirma que un ritmo de desarrollo lento y una fragmentación citosplasmática elevada comprometen la capacidad del embrión para alcanzar el estadio de blastocisto.

En un estudio multicéntrico llevado a cabo en Francia con el uso de técnicas de co-cultivo (Janny et al, 1993) se llegó a las conclusiones siguientes:
- El uso de co-cultivo no aumenta la tasa de embarazo por punción
- La tasa de embarazo múltiple se reduce
- La transferencia de blastocistos en pacientes con fallos previos de implantación permite obtener tasas de embarazo elevadas
- La transferencia de blastocistos previamente congelados demuestra resultados superiores a los que se obtienen con estadios precoces

ASSISTED HATCHING La zona pelúcida (ZP) es una estructura acelular que envuelve al ovocito y al embrión y que desempeña funciones durante la fecundación y de protección del embrión durante su desarrollo.
Una vez en el útero, el embrión (ya en estadio de blastocisto) debe eclosionar (hatching) de la ZP para que las células del trofectodermo puedan interaccionar con las células endometriales y se produzca la implantación.
El cultivo in vitro de los embriones aún cuando se optimizan las condiciones de cultivo conlleva a un cierto endurecimiento de la zona pelúcida que puede resultar en una incapacidad del embrión para llevar a cabo el hatching.
Por otra parte, se ha observado en algunos o en ocasiones todos los embriones de determinadas pacientes un grosor anormal de la zona pelúcida. Este fenómeno puede relacionarse con factores como la edad materna, elevados niveles de FSH o con la calidad del ovocito.
La eclosión asistida (assisted hatching) fue descrita por Cohen en 1990.
Se propone el uso de esta técnica en pacientes de mal pronóstico ya sea por edad avanzada, elevados niveles de FSH o grosor excesivo de la ZP.
Existen distintas metodologías para llevarla a cabo:
- assisted hatching por Acido Tyrode's (AT)
- assisted hatching mecánico (Partial zona dissection, PZD)
- assisted hatching mediante láser.
De una revisión exhaustiva de esta técnica (ver tabla I) se pueden extraer las siguientes conclusiones:
- La técnica de AH no aporta ventajas en cuanto a la tasa de embarazo o implantación en pacientes de primer ciclo de FIV.
- La técnica de AH aumenta la tasa de embarazo/implantación en pacientes con fallos previos
- No está claro si la técnica de AH es beneficiosa para pacientes de edad avanzada, para las que presentan embriones con grosor anormal de la ZP o para embriones previamente congelados.

FECUNDACION IN VITRO Y TRANSFERENCIA EMBRIONARIA (FIV)

Indicacion: Infertilidad femenina por factor tuboperitoneal, endometriosis grave y fracasos repetidos tras inseminaciones artificiales. Infertilidad masculina por patologías en semen de grado moderado-severo.
Requerimientos: Factor masculino suficiente, cavidad uterina normal y capacidad de respuesta ovárica.
En caso de pacientes con > 37 años, ó 2 ciclos de FIV previos con fallo de implantación o mala calidad de embriones, nuestro Centro ha incorporado recientemente dos extensiones de la técnica de FIV clásica.
ECLOSION ASISTIDA: Es la realización, por micromanipulación, de una pequeña abertura en la zona pelúcida, para favorecer la eclosión del embrión y su posterior implantación.
CULTIVO PROLONGADO: Es la ampliación del tiempo de cultivo in vitro de embriones para favorecer su implantación.

Intentar entender el fenómeno de la implantación del embrión es como contemplar un iceberg, frente a nuestra mirada está presente sólo una pequeña parte, siendo en realidad mucho más complejo y extenso. Hace al misterio y al enigma de la vida misma y es, desde el punto de vista de su estudio, de difícil acceso. Sin embargo en los últimos veinte años se ha avanzado más que en todos los siglos precedentes y estas son algunas de las situaciones que hoy conocemos.
¿Qué factores influyen en el éxito de la fertilización asisitida?
El primer concepto que se debe entender es que el éxito de un procedimiento de fertilización asistida, que puede ser realizado mediante Fertilización In Vitro (FIV) convencional, GIFT, ICSI, donación de ovocitos u otros, más allá de la técnica depende de una suma de factores. El éxito depende básicamente de tres elementos:
La calidad de los óvulos y espermatozoides
La capacidad del útero y endometrio desarrollado durante el ciclo de tratamiento
La calidad técnica del procedimiento denominado transferencia (el modo mediante el cual los embriones llegan al sitio de implantación, o sea el útero materno).

La calidad de los óvulos
Los óvulos que cada mujer ovula, existen en su ovario desde el momento que ella estaba en el útero materno. Esta es la causa por la cual, estos ovocitos van envejeciendo a medida que transcurre el tiempo. A mayor edad, existe una mayor probabilidad de envejecimiento de nuestros propios óvulos que responden y acompañan al envejecimiento de los mecanismos en los que participan los genes. Esto explica la mayor falla de implantación o abortos a medida que avanza la edad materna. Asimismo el tipo de drogas o fármacos administrados para estimular el crecimiento de los folículos y ovocitos en el ovario, también pueden influir sobre la calidad de estas células.
La ovodonación
Los problemas relacionados con la edad materna, la ausencia o insuficiencia de los ovocitos, o ciertos fracasos de implantación previos se pueden resolver satisfactoriamente mediante la ovodonación. La donación de ovocitos u ovodonación se ha extendido rápidamente por el mundo, siendo hoy un tratamiento eficaz, en pacientes cuidadosamente seleccionadas, con indicaciones precisas mediante la cual en la actualidad se obtienen tasas de embarazos del 40% al 45% por ciclo. Lo esencial en estos casos, es definir oportunamente cuándo una mujer debe intentar un nuevo ciclo utilizando los propios óvulos y cuándo debe ingresar al programa de ovodonación.

Cantidad de embriones para transferir

Un factor importante de pronóstico favorable para una mujer es desarrollar en un mismo ciclo un mayor número de óvulos y de embriones. Clásicamente, se sostiene el concepto de la transferencia de cuatro o cinco embriones para incrementar la probabilidad de embarazo (a 35% por ciclo) y disminuir el riesgo de embarazo múltiple (no colocar más de cinco embriones). El embarazo múltiple fue la gran complicación de estos tratamientos, pero su incidencia ha disminuido drásticamente, por la relevante tendencia que preocupa en el presente sobre la necesidad de disminuir la cantidad de embriones que se colocan en el útero, justamente para evitar esta complicación.

Transferencia de blastocistos

Hoy se suma una nueva estrategia para disminuir aún más el riesgo de embarazo múltiple y aumentar más las probabilidades de implantación de cada embrión individual que se colocará en el útero. Este procedimiento se denomina transferencia de blastocistos. Esta técnica consiste en favorecer (usando medios de cultivo y sustancias especiales), y supervisar el desarrollo invitro de los embriones hasta aproximadamente el sexto día en el laboratorio. Es decir, se favorece y controla el crecimiento de los mismos hasta etapas más avanzadas.
Usando este nuevo procedimiento, se tiene la posibilidad de transferir en el útero embriones más desarrollados y más saludables, con el doble de capacidad de implante (lo que usualmente se conoce (como más viables).

Este procedimiento permite observar cómo, muchos embriones que se producen en la naturaleza, se detienen en su desarrollo (entre el 3er. y 6to. día) lo que reproduce los fenómenos que se aparecen en la mujer en cada ciclo natural. Es decir que los embriones son capaces de formarse naturalmente, pero pocos de ellos son capaces de llegar naturalmente a término.
La transferencia de blastocistos, tiene una expectativa de logro de embarazo de 50%, y adicionalmente mediante ella se anula el riesgo de embarazo múltiple si se transfiere uno o dos blastocistos de alta calidad. La posibilidad de criopreservar (congelar) embriones excedentes incrementará aún más las posibilidades de implantación disminuyendo la probabilidad de embarazo múltiple.

La capacidad del endometrio

La capacidad del endometrio para recibir al embrión es otro de los pilares que explica la probabilidad de un embarazo. Las diferentes sustancias que se producen localmente como respuesta a los medicamentos utilizados en el estímulo de la ovulación, los factores del sistema inmunológico, las infecciones, los miomas, pólipos, el hidrosálpinx (colección de líquido en la trompa de falopio) son algunos de los factores que pueden incidir en forma negativa o desfavorable para que endometrio se encuentre en condiciones favorables. Por ejemplo en el caso del hidrosalpinx, habrá que definir si existe un beneficio para la paciente si se lleva a cabo la extirpación o ligadura del mismo.

La criopreservación

El estadío del desarrollo embrionario en relación al día de la transferencia (lo que se llama sincronía) es relevante como también la historia obstétrica previa (si hubo implantaciones previas exitosas). A veces será necesario definir si un paciente se beneficiará anulando la transferencia en el ciclo de tratamiento, por presentar un endometrio desfavorable, congelando esos embriones para transferirlos en los ciclos siguientes mediante el llamado ciclo artificial.

La capacidad del útero

La ausencia de un traumatismo uterino durante la transferencia, lo que significa evitar el sangrado o contracciones a nivel del útero, es un elemento trascendente como favorecedor del desarrollo embrionario. En general el trauma suele ser mínimo, pero suficiente como para afectar negativamente el embarazo. Esto puede producirse en pacientes con mínimas e imperceptibles alteraciones anatómicas a nivel del útero.

El estado inmunológico materno

Una nueva luz en el camino parecería ser la actual posibilidad de modificar el estado inmunológico. Hoy se sabe que la madre debe fabricar los llamados anticuerpos protectores o bloqueantes para que el embrión se implante favorablemente. Se ha observado que en mujeres con fallas reiteradas de implantación estos anticuerpos están ausentes. Pero se puede estimular su desarrollo aplicándole a esa misma mujer vacunas elaboradas especialmente que contienen en parte glóbulos blancos de su pareja. Esto logra, en el 60% al 80% de los casos, generar una respuesta materna protectora del embarazo y llegar a término.

Al entender las causas de las fallas de implantación se pueden aplicar distintas soluciones. En general de esto se trata, cada pareja es una situación especial y de esa misma manera debe aplicarse una solución a cada caso.

Fertilización In Vitro (FIV)
Inyección Intracitoplásmica de Espermatozoide (ICSI)
Eclosión Asistida
Desarrollo de blastocistas
FIV con donación de óvulos
Gestación en útero subrrogante
Criopreservación de óvulos fertilizados y embriones

Este capítulo incluye una breve descripción de aspectos técnicos de la FIV, de otros procedimientos asociados a ella (p. ej., desarrollo de blastocistas, ICSI, y donación de óvulos), asi como los resultados de nuestro Programa de FIV para 1999.

Fertilización In Vitro
La FIV es un procedimiento en el que pueden distinguirse cinco etapas: estimulación ovárica; recuperación de óvulos; procesamiento de la muestra de semen e inseminación; verificación de fertilización; y transferencia de embriones a útero.

Estimulación ovárica. A efectos de evitar la superposición de las hormonas gonadotróficas (FSH y, a veces, LH) provistas por el médico con aquellas producidas naturalmente por el organismo de la paciente, la producción de estas últimas es transitoriamente suprimida mediante la inyección subcutánea de acetato de leuprolide (Lupron). De este modo, el médico logra un pleno control de la estimulación, aumentando las probabilidades de que esta sea existosa. Lo que se estimula es el crecimiento normal de múltiples folículos ováricos (estructuras saculares que contienen un óvulo cada una) mediante la inyección subcutánea o intramuscular de hormona folículo estimulante (p. ej.: Metrodin, Follistim, etc.). La respuesta de los ovarios a esta estimulación es monitorizada mediante controles ecográficos que informan del número y tamaño de los folículos, y a través de la dosificación de la hormona estradiol en sangre que informa sobre el funcionamiento de dichos folículos. Cuando estos parámetros ecográficos y hormonales alcanzan valores óptimos, se indica una inyección intramuscular de gonadotrofina coriónica humana o hCG (p. ej.: Profasi o Pregnyl). Esta última determina que la ovulación vaya a ocurrir entre 36 y 44 horas mas tarde, por lo que los óvulos se recuperan de los folículos exactamente 35 horas luego de la inyección de hCG.

Recuperación de óvulos. La recuperación de óvulos del interior de los folículos es un procedimiento ambulatorio (no requiere internación ni anestesia general) que se realiza en una sala especial adyacente al Laboratorio de Embriología. Esta recuperación de óvulos se lleva a cabo mediante la punción y aspiración de cada folículo utilizando una fina aguja que se pasa a través de la pared vaginal guiada por la imagen ecográfica. Se provee una sedación intravenosa durante los 20 a 30 minutos que dura el procedimiento, de modo de evitar cualquier percepción de dolor, y la presencia del esposo, u otro acompañante que la paciente prefiera tener a su lado, es bienvenida. La recuperación completa de la sedación, una vez finalizada la recuperación de óvulos, ocurre en 45 a 60 minutos. La pareja es inmediatamente informada del número de óvulos obtenidos.

Procesamiento del semen e inseminación.

Generalmente, la muestra de semen es obtenida mediante masturbación, inmediatamente luego de concluída la recuperación de ovocitos. Cuando las circ**tancias particulares de la pareja lo requieren, es posible obtener dicha muestra de semen antes de la recuperación de ovocitos, encontrándose juntos ambos miembros de la pareja o aún manteniendo relaciones sexuales utilizando un preservativo especial (fabricado no con latex sino con silastica, que no es espermicida como el primero). Se recomienda un período de abstinencia sexual de 3 a 5 días previos a la obtención de la muestra de semen. El procesamiento de la misma por parte del Laboratorio de FIV, selecciona aquellos espermatozoides con mejor motilidad y morfología y ellos son empleados en la inseminación in vitro, consistente en el agregado de alrededor de 80.000 espermatozoides por cámara de cultivo conteniendo óvulos.

Verificación de fertilización.

Dependiendo de la técnica utilizada para lograr la fertilización (inseminación in vitro o ICSI) los óvulos son re-examinados entre 15 y 18 horas luego de aplicada. Aquellos que han sido fertilizados normalmente (han desarrollado dos pronúcleos) se devuelven a la incubadora por otros dos (día 3 de la FIV en que los embriones tienen entre 4 y 8 células c/u) a cuatro días (día 5 de la FIV en que los embriones son blastocistas de entre 64 y 128 células c/u). Los óvulos fertilizados o embriones que no se emplean en la transferencia, pueden ser criopreservados (congelados en nitrógeno líquido a 196C).

Transferencia de embriones a útero.

Los embriones deben ser transferidos al interior del útero para lograr su implantación en la mucosa interna del mismo, llamada endometrio. Un catéter especial, conteniendo dichos embriones en un muy pequeño volúmen de medio de cultivo, es pasado con el auxilio de la imágen ecográfica transabdominal, a través del canal del cuello del útero hasta alcanzar la cavidad del mismo, liberando a aquellos en esta última. Este procedimiento toma sólo minutos y no requiere sedación. Como en el caso de la recuperación de óvulos, el esposo de la paciente u otro acompañante que ella prefiera es bienvenido a estar a su lado durante este procedimiento. Luego de la transferencia embrionaria, la paciente recibe un suplemento hormonal a efectos de asegurar condiciones óptimas del endometrio en cuanto a su receptividad para la implantación embrionaria.

Inyección Intracitoplásmica de Espermatozoide (ICSI)
El ICSI es un procedimiento de fertilización por micromanipulación desarrollado para el tratamiento de la infertilidad originada en severas anormalidades de los espermatozoides. En el mismo, un único espermatozoide es aspirado en una finísima micropipeta de inyección y, ampleando micromanipuladores operados por control remoto, aquel es introducido suavemente en el citoplasma de un óvulo maduro.

ICSI

En nuestro laboratorio, el ICSI se ha convertido en el método de fertilización de elección no sólo para el factor masculino severo. Pacientes a los que se recomienda el tratamiento con ICSI incluyen aquellos casos con número de espermatozoides lo suficientemente bajo como para dudar de las posibilidades de fertilización espontánea in vitro; casos con número normal de espermatozoides pero con una estructura no totalmente normal en la mayoría de los mismos; casos con una tasa significativamente alta de anticuerpos antiespermáticos en el semen; y casos en que los espermatozoides deben obtenerse del epidídimo (una estrucutra canalicular anexa al testículo, que opera como lugar de almacenamiento de los espermatozoides entre las eyaculaciones) o del testículo mismo.

De acuerdo con los datos estadísticos acumulados tanto en nuestro laboratorio como en programas de FIV que practican ICSI en todo el mundo, este procedimiento no aumenta en si mismo el riesgo de anormalidades en el bebé. Pero si el paciente que requiere ICSI es portador de defectos genéticos, las probabilidades de transmisión de los mismos a su progenie pueden estar aumentadas.

Eclosión Asistida

El embrión, previo a su implantación, se encuentra rodeado de una membrana extracelular translúcida, llamada zona pelúcida. Esta membrana, aportada por el óvulo y utilizada por este para su protección durante la maduración, tiene un papel importante en el proceso de fertilización espontánea. Pero luego de cumplidas sus funciones específicas, es una estructura de la cual el embrión, una vez en la cavidad uterina, debe liberarse a efectos de poder contactar directamente con el endometrio para tener éxito en la implantación.

En algunos casos, el embrión puede tener alguna dificultad en liberarse (eclosionar) de dicha membrana. Para asegurar que sus posibilidades de que la eclosión ocurra exitosamente, se introduce mediante micromanipulación una pequeña ruptura en la estructura de la zona pelúcida de aquellos embriones que van a ser transferidos en la etapa de 4 a 8 células, minutos antes de realizar dicha transferencia. Esto aumenta significativamente sus probabilidades de eclosionar, con lo que se contribuye a incrementar las tasa de embarazo.

Desarrollo de Blastocistas
El procedimiento mas habitual, hasta hace muy pocos años y en la mayor parte de los programas de FIV, ha sido la transferencia de embriones a útero tres días luego de haber recuperado los óvulos, cuando aquellos se encuentran en la etapa de 4 a 8 células. Con el desarrollo de técnicas de cultivo celular mas avanzadas, actualmente es posible transferir los embriones cinco días luego de la recuperación de óvulos. En ese momento cada embrión consiste de aproximadamente entre 64 y 128 células y, como ha desarrollado una cavidad central llamada blastocele, se lo denomina blastocista.
Una blastocista, aparte del mayor número de células respecto a embriones de dos días menos de desarrollo, también muestra un muy superior grado de diferenciación respecto a aquellos. Así, es posible claramente distinguir en ella aquellas células que van a originar al bebé respecto de las que van a producir la placenta. Dado que han progresado mas que los embriones de 4 u 8 células, aquellas blastocistas que muestran una mejor morfología suelen poseer una mayor probabilidad de im[lantarse en el endometrio. Por lo tanto, la transferencia de blastocistas no sólo permite una mejor selección por parte del embriólogo sobre cuales son los embriones que deben transferirse, sino que contribuye significativamente a disminuír el riesgo de un embarazo múltiple al posibilitar transferir menos embriones que los de 4 a 8 células sin bajar las tasas de embarazo.

Blastocista

La transferencia de blastocistas no es una panacea. En el caso de mujeres con edades superiores a los 40 años, es posible que sus embriones carezcan del potencial para alcanzar la etapa de blastocista. O aun alcanzándola, es posible que los mismos no sean totalmente saludables. En esos casos sus probabilidades de implantación estan claramente disminuídas.

En general, sin embargo, la transferencia de blastocistas configura un claro avance en cuanto a generar y reconocer cuales son los embriones de mehor calidad. Como se señaló anteriormente, esto introduce la posibilidad de transferir menos embriones para que, sin bajar las posibilidades que se produzca el embarazo, este tenga mucho menos riesgos de ser múltiple y se disminuya aun mas la necesidad de recurrir a la reducción fetal.

Donación de Ovulos

La FIV con donación de óvulos es el procedimiento en el que estos son obtenidos de los ovarios de una donante que ha sido estimulada del mismo modo descrito para la FIV convencional, en que la propia paciente los produce. Ellos son fertilizados con los espermatozoides del esposo de la paciente (a la que se denomina receptora) y los embriones resultantes se transfieren al útero de la receptora del mismo modo que en la transferencia embrionaria convencional.

La donación de óvulos ha sido de especial ayuda para aquellas mujeres de edad próxima o superior a los 40 años en las que naturalmente la calidad de sus óvulos suele generar embriones con bajo potencial de implantación; para aquellas pacientes que aun siendo mas jóvenes han desarrollado una insuficiencia ovárica precoz; y para aquellas que en ciclos de FIV anteriores han mostrado un patrón repetitivo de producción de embriones de pobre calidad. En aquellas pacientes portadoras de problemas genéticos conocidos, que por su naturaleza pueden ser transferidos a su progenie, la donación de óvulos también puede ser una solución.

La donación de óvulos ha mostrado ser sumamente exitosa, registrando las tasas de embarazo mas altas de las diversas modalidades de FIV, tanto en nuestro laboratorio como en clínicas de FIV de todo el mundo. Estos niveles de éxito subrayan el hecho de que la edad de la paciente (receptora), si bien puede afectar la calidad de sus óvulos, en nada disminuye la receptividad de su endometrio. Aunque diversos aspectos emocionales, éticos y legales pueden surgir al considerar la pareja el uso de óvulos donados, estos son exhaustivamente explorados con la participación plena del equipo profesional que participa en la FIV.

Criopreservación de Ovulos Fertilizados y Embriones

Luego de la FIV, es frecuente que haya mas óvulos fertilizados y embriones que el número de ellos que se van a transferir a útero. Dado que en nuestro Programa damos una especial importancia a reducir en lo posi
ble el riesgo que se produzcan embarazos múltiples, recomendamos transferir un número razonable de embriones. Este criterio conservador frecuentemente trae como consecuencia la existencia de un grupo remanente de embriones que no van a ser transferidos (al menos en lo inmediato).

Para aquellos embriones remanentes y con buena calidad, nuestra recomendación es criopreservarlos (congelarlos, almacenándolos en nitrógeno líquido a 196C luego de su adecuada identificación). Esta criopreservación puede aplicarse exitosamente tanto a óvulos recientemente fertilizados y todavía sin divisiones celulares, como a embriones de 4 a 8 células, y aun blastocistas. Su almacenamiento puede prolongarse por años sin deterioro alguno en la viabilidad de los mismos luego de descongelados. De todos modos, el ciclo de congelado/descongelado es sumamente exigente para los embriones y no todos sobreviven al mismo. No obstante esto, si el embrión sobrevive, se implanta y el embarazo llega a término, el bebé resultante no se expone a riesgos de malformaciones superiores a los de los bebés concebidos en una FIV en fresco, en particular, o a los de la población en general. La transferencia de embriones que permanecieron congelados puede hacerse durante un ciclo natural o tratado hormonalmente. En este último caso, la estimulación hormonal es diferente la de un ciclo de FIV en fresco.

Fecundación in vitro

¿En qué consiste la FIV? La fecundación in vitro (FIV) es una técnica de reproducción asistida que consiste en obtener los gametos masculinos (espermatozoides) y femeninos (ovocitos) para ponerlos en contacto en el laboratorio y conseguir embriones que puedan transferirse al útero de la mujer.
¿Cómo se realiza el proceso? ¿Qué etapas tiene? Un ciclo completo consiste en :

1. Estimulación de los ovarios. La FIV se realiza generalmente después de haber bloqueado el ciclo natural mediante un tratamiento hormonal (inhalador o anticonceptivo oral) que dura 2 ó 3 semanas. Con este tratamiento se provoca generalmente una menstruación y los ovarios quedan así en un estado de reposo. Para confirmar este hecho se puede realizar una ecografía y un análisis de sangre.
La estimulación ovárica se realiza a partir de entonces con inyecciones subcutáneas y/o intramusculares de tipo hormonal. Este tratamiento obliga a realizar ecografías seriadas y análisis de sangre durante 6 u 8 días con el fin de conseguir un buen desarrollo de los ovocitos, determinar el momento óptimo para su recuperación y preparar el interior del útero para la implantación de los embriones. Se pretende conseguir, idealmente, entre 8 y 12 ovocitos ya que tras su recuperación no todos son maduros, no todos se fecundan, y no todos evolucionan a embriones.
Durante esta fase del tratamiento se solicita al varón una muestra de semen para controlar su calidad y su posible contaminación. La calidad del semen nos ayuda a pronosticar el tipo de inseminación que se va a realizar (espontánea o con microinyección); y si el semen estuviera contaminado o existiera una historia de infecciones de repetición se instauraría un tratamiento antibiótico.
2. Recuperación de ovocitos. Los ovocitos se encuentran en el interior de los llamados folículos, en los ovarios. Cuando se considera que por su número y tamaño están maduros, se programa la recuperación de los mismos. Esta recuperación se realiza bajo control ecográfico transvaginal introduciendo una aguja muy fina en cada folículo y aspirando su contenido (punción folicular).
La punción folicular se practica bajo sedación en quirófano, y su duración es de unos 10 ó 15 minutos. Pocas horas después la paciente puede regresar a casa, donde realiza reposo absoluto durante un día. Es necesario realizar una revisión anestésica previa a la punción.
3. Inseminación de los ovocitos. El líquido aspirado de los folículos es revisado en el Laboratorio de FIV para recuperar los ovocitos. Estos se separan y guardan hasta el momento de la inseminación. El marido obtiene la muestra de semen esa misma mañana llevándola al Laboratorio de URH García del Real donde se procesa, seleccionando los espermatozoides más adecuados para fecundar.

El contacto entre los ovocitos y los espermatozoides se puede realizar de dos maneras:

Inseminación espontánea o convencional: Se colocan juntos en el mismo medio de cultivo para que cada uno de los ovocitos sea penetrado espontáneamente por un espermatozoide.

Inseminación con microinyección espermática (ICSI): Se introduce en cada uno de los ovocitos un espermatozoide mediante una micropipeta. Este procedimiento se realiza cuando existe una mala calidad o escasez de espermatozoides, en pacientes azoospérmicos en los que es necesario recurrir a espermatozoides testiculares, o en ciertos casos de esterilidad sin diagnóstico.

La elección entre una u otra forma de inseminación va a depender de las características de la pareja. Esta es una de las decisiones que toma en conjunto el equipo de médicos y biólogos con todas las parejas que se someten a una FIV.

La fecundación de los ovocitos se valora 24 h. después de la punción.
Transferencia de los embriones.

Los embriones generalmente son transferidos al interior del útero dos días después de la punción folicular. Esta transferencia se realiza utilizando una pequeña cánula; dura unos minutos y no requiere ningún analgésico.

Concluida la transferencia, la paciente permanece 15 ó 20 minutos en reposo. A partir de ese momento realiza una vida normal pero tranquila. Tras la transferencia se indica un tratamiento médico hormonal para facilitar la implantación de los embriones.

Hay parejas a las que aconsejamos realizar la transferencia embrionaria 5 ó 6 días después de la punción. Estos son casos en los que se ha llegado a un diagnóstico de âfallo de implantaciónâ tras sucesivas transferencias embrionarias sin conseguir embarazo. Los embriones se mantienen en medios secuenciales de manera que evolucionan in vitro a un estadío embrionario llamado blastocisto.

Los estudios realizados hasta la fecha sugieren que estos embriones tendrían en estos casos unas mayores probabilidades de implantación, aumentando por lo tanto la tasa de embarazo. Sin embargo la aplicación de esta técnica supone una pérdida de cerca del 50% de los embriones.
Generalmente se transfieren dos o tres embriones, dependiendo de la calidad embrionaria y de las características y la voluntad de la pareja.

¿En qué casos está indicada?

Trompas de falopio bloqueadas o no funcionantes.
Calidad o número de espermatozoides bajo
Edad > o igual a 38 años
Esterilidad de origen desconocido
Otros: factor genético..

¿Qué régimen de vida debe seguir una pareja sometida a FIV: medicación, reposo, abstinencia sexual...? Régimen de vida normal durante la estimulación ovárica. Durante los 15 días posteriores a la transferencia debe hacer reposo relativo, además de 8 horas de sueño debe hacer 4 horas de reposo al día, no debe hacer deportes ni esfuerzos, y deberá guardar abstinencia sexual.

¿Cómo se captan los ovocitos? ¿Es doloroso?
No es doloroso en absoluto, como ya he comentado antes, esta recuperación se realiza bajo control ecográfico transvaginal introduciendo una aguja muy fina en cada folículo y aspirando su contenido (punción folicular).

La punción folicular se practica bajo sedación en quirófano, y su duración es de unos 10 ó 15 minutos. Es necesario realizar una revisión anestésica previa a la punción.

¿Cómo se fecundan los ovocitos?
Se puede realizar de dos maneras:
Inseminación espontánea o convencional: Se colocan juntos en el mismo medio de cultivo para que cada uno de los ovocitos sea penetrado espontáneamente por un espermatozoide.
Inseminación con microinyección espermática (ICSI): Se introduce en cada uno de los ovocitos un espermatozoide mediante una micropipeta. Este procedimiento se realiza cuando existe una mala calidad o escasez de espermatozoides, en pacientes azoospérmicos en los que es necesario recurrir a espermatozoides testiculares, o en ciertos casos de esterilidad sin diagnóstico.

La elección entre una u otra forma de inseminación va a depender de las características de la pareja. Esta es una de las decisiones que toma en conjunto el equipo de médicos y biólogos con todas las parejas que se someten a una FIV.

La fecundación de los ovocitos se valora 24 h. después de la punción.

;Cómo se prepara el semen? Seleccionando los espermatozoides más adecuados para fecundar. La muestra de semen se limpia y se centrifuga de manera que sólo se usan los espermatozoides móviles.
¿Cuándo se transfieren los embriones? Entre los días 2 a 5 tras la punción.
¿Cuántos embriones se suelen transferir? 1,2 ó 3, según la calidad embrionaria.
¿Qué porcentaje de éxito tiene cada ciclo? Alrededor del 40% ¿Aumentan las posibilidades de éxito según los embriones que se transfieran? Si, según la calidad.
¿Cuándo puede confirmarse que ha habido embarazo? 14 días después de la transferencia, mediante un análisis de sangre de la hormona B-HCG
¿Cuántos ciclos de FIV pueden hacerse? Como mínimo 3 y como máximo 6.
¿Qué riesgos conlleva? El primer riesgo asociado a FIV es la gestación múltiple . En el supuesto de que la gestación sea gemelar o de trillizos la pareja será informada del seguimiento que debe realizar durante su gestación, así como de las complicaciones que puedan derivarse de este hecho.
El segundo riesgo en FIV, por orden de frecuencia, es la hiperestimulación ovárica . Esta complicación puede derivarse de una respuesta exagerada al tratamiento hormonal estimulante del ovario y cursa con:

un aumento del tamaño ovárico con desarrollo de un gran número de folículos,
altos niveles hormonales que conllevan a una acumulación de líquido en el abdomen.

¿Qué se hace con los embriones que no se utilizan? ¿Cuánto tiempo permanecen congelados? ¿Qué pasa después? Según la nueva ley de Reproducción Asistida, se donan o se congelan de manera que puedan ser utilizados a lo largo de la vida fértil de la mujer.

¿Se puede seleccionar el sexo del bebé con esta técnica? No, salvo en enfermedades genéticas ligadas al sexo (hemofilia, fibrosis quística,etc..)

¿Hay más anomalías genéticas con la FIV? No

Cuando no tiene éxito se suele recurrir al ICSI y a cultivo secuencial embrionario, comentar brevemente en qué consisten.

Microinyección espermática (ICSI). Actualmente y gracias al ICSI, es posible tratar el factor masculino severo. Esta técnica consiste en la inyección de un espermatozoide en cada uno de los ovocitos obtenidos mediante FIV, para así fecundarlos y conseguir embriones que posteriormente serán transferidos. Medios Secuenciales. En casos de fallo de implantación, podemos dejar evolucionar los embriones in vitro durante una semana antes de su transferencia al útero, hasta que alcanzan el estadío de blastocisto .

Cuál es el coste económico de estas técnicas. El presupuesto (sin incluir el coste de la medicación), oscila entre los 2600 euros, y los 3900 euros

Diagnóstico Preimplantacional
Mediante micromanipulación es posible extraer una célula de cada embrión antes de ser transferidos al útero. La célula es analizada con la ayuda de técnicas de PCR (Polimerase Chain Reaction) y FISH (in situ hybridization), para detectar posibles anomalías cromosómicas y genéticas. Los embriones con anomalías detectadas entonces no son transferidos, esto aumenta la tasa de implantación de embriones sanos y disminuye la tasa de abortos.

Esta técnica beneficia a aquellas pacientes que:
Han tenido fallas de implantación después de varios ciclos de FIV o ICSI.
Tienen antecedentes familiares por defectos cromosómicos o genéticos.
Requerirían amniocentesis si quedan embarazadas.

Diagnóstico Genético Preimplantación aumenta el éxito de la Fecundación in vitro

Es posible detectar las anomalías cromosómicas del embrión antes de colocarlo en el útero, durante la Fecundación in vitro o ICSI.

El Diagnóstico Genético Preimplantación (PGD), es una técnica nueva que permite detectar alteraciones cromosómicas o genéticas de un embrión antes de su implantación en el útero. Esta detección precoz se realiza en embriones de 8 células, durante un procedimiento por Fecundación in vitro (FIV) o ICSI (inyección intracitoplasmática de espermatozoide), aumentando la probabilidad de embarazo.

Al igual que ocurre con los embriones de gestaciones logradas naturalmente, en los procedimientos de fertilización in vitro (FIV) se observa que la mayoría detienen su desarrollo en estadíos tempranos. Analizando estos embriones, se encuentra que la mayoría de ellos es portador de anomalías genéticas letales, lo cual explica porque detienen su crecimiento. El Diagnóstico pre-implantacional está indicado en:

Pacientes con riesgo de transmitir enfermedades genéticas a sus hijos
Mujeres mayores de 35 años, en las cuales existe un incremento de riesgo para gestaciones con anomalías cromosómicas parejas que han tenido fallas repetidas en procedimientos de FIV o ICSI, por motivos inexplicables. De esta manera, es posible aumentar notablemente las probabilidades de embarazo en estas parejas.

Casos de abortos espontáneos repetidos que no tienen causa aparente.

Para hacer el diagnóstico pre-implantacional, el tercer día después del FIV o al ICSI, se realiza una "biopsia", tomando una o dos células (blastómeras) de cada embrión, con la ayuda de un potente microscopio y un micromanipulador. El embrión se coloca de nuevo en la incubadora, para que continúe su desarrollo. Mientras, el análisis de las blastómeras se realiza mediante estudios moleculares (PCR) o citogenéticos moleculares (FISH), según cada caso en particular:

PCR (Polimerase Chain Reaction): con este estudio se busca determinar si el embrión es sano para ciertas anomalías que podría heredar. Esto se determina por los estudios genéticos de los padres o antecedentes de hijos con trastornos de importancia. Por ahora, está indicado para descartar la presencia de la fibrosis quística, anemia falsiforme, talasemia, hemofilia A y B, síndrome de X frágil, enfermedad de Huntington y síndrome de Down, entre otros trastornos de gravedad.

FISH (Fluorescence in situ hibridization): se utiliza para detectar si el embrión es portador de una anomalía cromosómica numérica o estructural.

Luego de obtener los resultados del diagnóstico pre-implantacional los embriones sanos son colocados en el útero de la madre.

Diagnóstico Pre-concepcional
Es posible seleccionar los óvulos de buena calidad en mujeres de más de 40 años de edad, para aumentar el éxito de la Fecundación in vitro.

La calidad y la cantidad de óvulos de una mujer disminuye con la edad, drásticamente después de los 40 años, ocasionando la disminución de la tasa de embarazos, con la ayuda del Diagnóstico Pre-concepcional, que consiste en extraer el cuerpo polar del óvulo y analizar los cromosomas mediante FISH, es posible escoger cuáles son los óvulos de buena calidad, para la Fecundación in vitro o ICSI, aumentando la probabilidad de lograr el embarazo.

Simposio Hacia una hiperestimulación ovárica verdaderamente controlada 19th Congreso de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), Madrid, España, 29 de junio al 2 de julio de 2003 Contenido:

1) Control de la respuesta ovárica: El rol de factores predictivos en determinar la dosis óptima de comienzo de FSH recombinante
Andersen A, The Fertility Clinic, Dinamarca

2) Controlando los costos: rol del número de embriones transferidos
Wilem Ombelet, Genk Institute for Fertility Tehnology, Belgium

3) Controlando la implantación: el rol del manejo folicular en ciclos con antagonistas de Gn-RH
Devroey P, Dutch-speaking Brussels Free University, Belgium
Control de la respuesta ovárica: El rol de factores predictivos en determinar la dosis óptima de comienzo de FSH recombinante
Andersen A, The Fertility Clinic, Dinamarca

La dosis óptima de comienzo de FSH recombinante durante los ciclos de FIV e ICSI suele ser controvertido. La mayoría de las clínicas de fertilidad eligen una dosis standard para una paciente standard. Después de la introducción de las preparaciones de FSH recombinante, un cierto número de estudios han intentado definir una dosis standard óptima entre 100 250 UI/día.

Una paciente standard tiene menos de 40 años con una FSH sérica normal, ciclos menstruales ovulatorios y peso corporal normal. El problema es que las pacientes estándares tratadas con dosis estándares frecuentemente no tienen una respuesta standard. La pregunta es como se puede hacer para evitar una respuesta inapropiada por ajustar la dosis de FSHr.

Se efectuó un estudio de 145 pacientes estándares tratadas en el primer ciclo con 150 UI/día de FSHr, usando un protocolo largo con agonistas.

Se evaluaron las siguientes variables como posibles factores predictivos: edad, índice de masa corporal, longitud del ciclo, estado fumador y en el día 2 al 5 del ciclo, el volumen ovárico total, el número de folículos antrales (<10 mm), el score Doppler del flujo ovárico y los niveles de FSH, LH, estradiol, inhibina B y testosterona. El score Dopppler fue evaluado para cada ovario sobre la prevalencia de áreas vascularizadas: 1-flujo pobre, 2-flujo moderado, 3- flujo bueno.

El objetivo fue evaluar predictores independientes de respuesta ovárica a la FSHr por medio del análisis de regresión múltiple. El objetivo primario de evaluación fue el número de ovocitos aspirados.

En base a los resultados del estudio y tomando aquellas variables que fueron predictores significativos se efectuó el siguiente normograma:

- Número total de folículos de < 10 mm día 2 5
<15 = 90 UI/día de FSHr
15-25 = 60 UI/día de FSHr
>25 = 50 UI/día de FSHr

- Volumen ovárico total día 2 a 5
<9 ml = 90 UI/día de FSHr
9-13 ml = 60 UI/día de FSHr
>13 ml = 50 UI/día de FSHr

- Score Doppler total día 2 a 5
2-3 = 30 UI/día de FSHr
4 = 20 UI/día de FSHr
5 = 10 UI/día de FSHr
6 = 0 UI/día de FSHr

- Edad
>35 = 20 UI/día de FSHr
>30 35 = 10 UI/día de FSHr
< ó = 30 = 0 UI/día de FSHr

- Cigarrillos por día
>10 = 20 UI/día de FSHr
10 ó menos = 10 UI/día de FSHr
0 = 0 UI/día de FSHr

La dosis de inicio resulta de la suma de dosis para cada parámetro evaluado.

Se efectuó un estudio prospectivo, randomizado que incluyó 267 pacientes de FIV/ICSI usando un protocolo largo con agonistas en pacientes estándares. Después del down regulation 262 pacientes fueron randomizados: 131 en el grupo de dosis individualizada según el normograma, y 131 con dosis estándares de comienzo de 150 UI/día.

Los resultados mostraron que 77% de los pacientes de grupo estudio (dosis individualizada) tuvo una respuesta apropiada, definido como 5 a 14 ovocitos, contra 65% en el grupo control. En este grupo el 10% tuvo una respuesta pobre (<5 ovocitos) contra 1,5% del grupo estudio, y 19% del grupo control y 20% del grupo estudio tuvieron una respuesta mayor a 14 ovocitos.

Por lo tanto un régimen individualizado en una población standard incrementa la proporción de pacientes con respuesta ovárica apropiada y disminuyó la necesidad de ajuste de dosis durante la hiperestimulación resultando en una mayor tasa de embarazo.

Controlando los costos: rol del número de embriones transferidos
Wilem Ombelet, Genk Institute for Fertility Tehnology, Belgium

No existen dudas que el mayor efecto adverso de las técnicas de reproducción asistida es el alto número de embarazos múltiples, que son responsables de una parte sustancial de los costos. El camino más eficiente para reducir los costos y situaciones desagradables de las parejas en ART es la prevención de los embarazos múltiples, no solo de los de alto orden, sino aun más importante, la reducción de los embarazos dobles. En FIV/ICSI, la mejoría en la evaluación de la calidad embrionaria, seguido por una transferencia embrionaria simple, puede ser el método de elección, especialmente en el grupo de buen pronóstico. Para los procedimientos no FIV, un monitoreo cuidadoso, usando las mínimas dosis de gonadotrofinas puede prevenir la mayoría de las gestaciones múltiples.

En los EEUU los nacimientos múltiples ocurren en el 39% de los ciclos de FIV. ESHRE comunicó un 26,3% de multiples en reproducción asistida en Europa. De todos los niños nacidos despues de FIV/ICSI, solo el 57,3% fueron nacimientos de simples, 37,1% fueron dobles y 5,6% fueron triples o cuádruples. En ciclos frescos de FIV/ICSI, la distribución de transferencia de 1, 2, 3 y 4 o más fue de 11,5%, 37,2%, 42% y 9,4% respectivamente.
La mortalidad perinatal (MPN) de embarazos simples fue de 6,7 por 1000 nacidos vivos, en dobles la mortalidad fue de 26,9 por 1000 nacidos y en embarazos de alto orden fue de 68,2 por 1000. Los partos de pretermino ocurren en más del 80% de los triples y 100% en embarazos cuádruples. El peso bajo al nacimiento fue 9 veces mayor y 29 veces más frecuente en embarazos dobles y triples, respectivamente.

Esto conduce a un incremento en la tasa de admisión a cuidados neonatales, mas días de apoyo ventilatorio y una frecuencia mayor de hemorragia intraventricular y enterocolitis necrotizante.
La morbilidad en infantes a largo plazo se refleja por enfermedades mentales y físicas. Al menos una incapacidad se encuentra en el 7,4% , 21,6% y 50% para embarazos dobles, triples y cuádruples respectivamente.

Las complicaciones maternas incluye un incremento significativo en anemia, diabetes gestacional, hipertensión, pre-eclampsia y hemorragia postparto. Todas estas complicaciones conducen a un incremento marcado en los días de hospitalización y un incremento en los costos. Mirando todos estos datos, la prevención de embarazos múltiples parece ser el cambio más importante, no solo para reducir los costos, sino aun más importante para mejorar la salud perinatal.
En Bélgica, el objetivo propuesto por el Colegio Belga de Medicina Reproductiva, en cooperación con todos los centros de FIV acreditados es reducir un 50% los embarazos dobles y minimizar el riesgo de embarazos de alto orden a casi 0. Esta propuesta fue basada en base a una reducción del número de embriones transferidos, considerando la edad de la mujer y el número de ciclo.

- Mujeres menores o iguales a 35 años
1er intento = 1 embrion
2do intento = 1 embrion si hay por lo menos un embrión de calidad excelente - Dos embriones si no hay embrión de calidad excelente
3er-6to intento = Máximo 2 embriones

- Mujeres de más de 35 años y menores o iguales a 39 años
1er y 2do intento = Máximo 2 embriones
3er 6to intento = Máximo de 3 embriones

- Mujeres de más de 39 años y menores o igual a 42 años
1er a 6to intento = No limite del número de embriones transferidos

- Mujeres de más de 42 años

Controlando la implantación: el rol del manejo folicular en ciclos con antagonistas de Gn-RH
Devroey P, Dutch-speaking Brussels Free University, Belgium

La introducción de los antagonistas de GnRH ha cambiado totalmente las oportunidades para tratar las parejas infértiles. Nosotros analizamos la relación entre los protocolos de estimulación, la foliculogénesis, la respuesta endometrial y la implantación embrionaria. Desde hace mucho se conoce que la estimulación ovárica tiene un efecto sobre la conducta endometrial. Se ha descripto un adelantamiento endometrial después de la estimulación con gonadotrofina menopaúsica humana en asociación con la administración de agonista de GnRH, aun antes de la administración de la HCG. Se ha demostrado este adelantamiento endometrial por biopsias endometriales efectuadas el día de la recuperación ovocitaria. Se describieron hallazgos similares en ciclos de estimulación con gonadotrofinas y antagonistas de GnRH. El adelantamiento endometrial mayor a 3 días en ciclos con agonistas o antagonistas evita que ocurra el embarazo. Nosotros demostramos que los niveles basales de LH y los días de estimulación antes de la administración del antagonista de GnRH correlacionaron significativamente con el avance endometrial el día de la aspiración ovocitaria. En nuestros ensayos, todas las pacientes eran menores de 39 años y ninguna recibió anticonceptivos orales previo al tratamiento de estimulación.

En un ensayo controlado randomizado se demostró que si la administración de GnRH no se comenzó el día 6 y se retrasaba hasta la aparición de un folículo de 15 mm (que ocurre solo en aproximadamente el 50% de las pacientes), la tasa de implantación disminuye significativamente.
En otro ensayo controlado randomizado la administración de HCG en la presencia de 3 folículos de 17 mm se comparó con pacientes donde la administración fue retrasada dos días. Un tasa significativamente mayor de implantación se observó si la administración de HCG fue temprana (cuando había 3 folículos de 17 mm).

En otro ensayo los datos endocrinos y el desarrollo folicular se comparó comenzando el antagonista de GnRH el día 1 versus el día 6. Se obtuvo un desarrollo folicular comparable. El análisis demostró que en el grupo que empezó el antagonista el día 1, la tasa de implantación fue de 27,9% y la tasa de embarazo por ET fue de 44,7%.
Conclusiones:
El adelantamiento endometrial extremo en ciclos con agonistas o antagonistas se asocia con una chance disminuida de embarazo.

Altos niveles de LH al iniciar la estimulación y el retraso en el inicio del antagonista se asocia con un incremente en el avance endometrial el día de la recuperación ovocitaria.

En nuestra experiencia, el retraso en el inicio de la administración más allá del día 6 de estimulación se asocia con una chance disminuida de embarazo.
La tasa de embarazo se asocia con una disminución a la exposición de LH y E2 en la primera parte de la fase folicular.
Cuando se retrasa la administración de HCG se espera una tasa de implantación significativamente baja.
La administración del antagonista del GnRH desde el día 1 de estimulación se asocia con una tasa de implantación y de embarazo alta, lo que sugiere que no hay necesidad de agregar LH durante la fase folicular.

Una propuesta más suave para aquellas mujeres en las cuales la medicación hormonal que estimula los ovarios no dio buenos resultados luego de varios In Vitro fallidos. Es una buena alternativa para mejorar la calidad del embrión en ciertos casos o para las parejas que por diversos motivos prefieren no recurrir a la estimulación con hormonas.

"Llamamos ciclo natural -explica el doctor Sergio Pasqualini, director de Halitus Instituto Médico- a aquel ciclo de la mujer en el cual no utilizamos hormonas para estimular el desarrollo de los folículos y obtener varios óvulos".

A diferencia de los tratamientos de fertilización asistida convencionales, donde se suelen utilizar distintas dosis de hormonas para obtener la mayor cantidad de óvulos, el instituto desarrolló una nueva modalidad de fecundación in vitro (FIV) sin medicación, que utiliza el único óvulo que normalmente produce toda mujer. De acuerdo a sus investigaciones y recientes experiencias ofrece excelentes resultados en ciertos casos.

"Normalmente -agrega el especialista- la mujer desarrolla cada mes un único óvulo, aunque en los primeros días de su ciclo comienza con el desarrollo de varios folículos en cada ovario, cuya cantidad va a depender de las características intrínsecas de sus ovarios. Por un mecanismo que aún desconocemos, alrededor del día 6 o 7 uno de esos folículos domina e inhibe el desarrollo de los demás y sigue su camino solo hasta la ovulación. Algunos meses, de manera excepcional siguen dos folículos, pudiendo dar lugar a un embarazo de mellizos".

En el caso de los ciclos de fertilización asistida donde se utiliza medicación para estimular los ovarios, "utilizamos hormonas -explica- para tratar de obtener el desarrollo de la mayor cantidad de folículos y por lo tanto más cantidad de óvulos para fertilizar in vitro. Esto lo hacemos a expensas de romper en mayor o menor medida el mecanismo natural de la dominancia, de acuerdo a la dosis y al esquema de medicación que elegimos para cada paciente. En algunos casos podemos llegar a obtener hasta 50 óvulos con una estimulación ovárica intensa. En otros, con esa misma medicación se van a obtener muchos menos y esto va a depender de las características intrínsecas de los ovarios, la edad de la paciente o factores genéticos, entre otras variables".

A veces la cantidad reduce la calidad

Pasqualini explica que el mecanismo de estimular artificialmente los ovarios a veces exige pagar un precio. "Como lo que hacemos no es natural a veces el resultado es bueno y obtenemos excelentes óvulos y en buena cantidad. Otras veces la paciente no responde bien a la medicación y se le aspiran pocos ovocitos o de mala calidad. Estas últimas pacientes son las que nos motivaron a investigar con el propósito de hallar otra alternativa para ellas".

Los médicos e investigadores de Halitus se plantearon el interrogante de por qué motivo ciertas pacientes que ovulaban naturalmente y tenían niveles hormonales normales, entre otros aspectos de la fertilidad, sin embargo respondían con pobres o nulos resultados luego de someterse a un FIV con medicación.

"Comenzamos a hacer el seguimiento de esas pacientes en sus ciclos naturales y realizamos el monitoreo del desarrollo de ese folículo. Cuando determinamos que crecía correctamente de acuerdo al día del ciclo estudiado, al alcanzar el tamaño conveniente y con un adecuado nivel de estrógenos en sangre, interrumpíamos el seguimiento y programábamos la punción del folículo para obtener el óvulo maduro. En muchas ocasiones nos encontramos con que el óvulo obtenido en un ciclo natural era de mejor calidad que los que esa misma paciente había producido bajo estimulación ovárica en FIV
convencionales. De esta manera comprobamos que la estimulación ovárica en base a hormonas no siempre es buena para todas las mujeres".

El doctor Pasqualini también recuerda una situación que se repite con cierta frecuencia. "Nos hemos encontrado con pacientes que luego de fracasos reiterados en FIV por mala respuesta a la estimulación ovárica se les planteó la posibilidad de la donación de óvulos, pero en el tiempo que transcurre mientras permanece en la lista de espera hasta que aparece una donante, hay casos que aparecen embarazadas espontáneamente durante un ciclo natural. Esto corrobora que existe lo que llamamos las bajas respondedoras. Lo cierto es que el esquema de estimulación ovárica no es fijo. No se indica la misma medicación a todas las mujeres. Debemos ir viendo y tanteando de acuerdo a prueba-error cómo responde cada mujer, eso es el arte del manejo de la estimulación ovárica, en la cual radica la diferencia, porque para tener buenos resultados hay que tener un buen manejo clínico y un buen manejo de laboratorio".

Cuando el médico propone realizar un ciclo natural, la mayoría de las pacientes reacciona rechazando la propuesta. "Generalmente me dicen 'doctor, voy a tener un solo óvulo, así no voy a quedar embarazada'. Porque las mujeres tienen incorporado que cuanto más óvulos tengan más chances van a tener, y eso no es así, porque como vimos hay casos en que se obtienen muchos óvulos pero de mala calidad, los cuales dan lugar a embriones que no son buenos y así el embarazo no se produce. Lo importante es la calidad, no la cantidad".

Utilizarlo como la primera alternativa
El instituto comenzó a aplicar esta modalidad en las pacientes con fallas reiteradas en FIV con medicación. "Ahora estamos pensando -indica- que si logramos buenos resultados en pacientes bajas respondedoras, por qué no usarlo también en aquellas mujeres que responden bien a la estimulación ovárica. Porque hay que agregar como beneficio que no existe la posibilidad de un embarazo múltiple".
Sin embargo, el doctor comenta también con alegría que han recibido recientemente la noticia de un embarazo gemelar de una mujer de 41 años a quien se le hizo una FIV en ciclo natural. "Esta mujer realizó 3 FIV fracasados con mala respuesta. En el primer FIV con ciclo natural logramos el embarazo, pero ese embrión se dividió y ahora está esperando gemelos".
Estadísticamente hablando, dice, "sabemos que si una mujer responde bien a la medicación, es perfectamente válida para un ciclo natural. De todos modos, como en un primer intento no sabemos aún cuál va a responder bien a la estimulación y cuál no, no siempre ofrecemos a todas las pacientes esta primera alternativa y proponemos en cambio un esquema convencional. Pero en estos momentos nos estamos preguntando por qué no hacer un ciclo natural en primera instancia para ver cómo son las características de su ovario y el óvulo producido. Y en todo caso pasar después a un ciclo estimulado, si no se logró el embarazo."

Menos costos
En un FIV convencional, además de la estimulación hormonal se suele indicar otro medicamento que actúa inhibiendo la ovulación espontánea. Pero en el caso del ciclo natural este producto no se utiliza, por eso se sabe que las chances de recuperar el único óvulo son menores porque pudo haber ovulado antes. Por este motivo el instituto plantea esquemas de costos diferentes. "Para mejorar la conveniencia desde el punto de vista económico, -explica Pasqualini- hemos fijado diferentes valores de acuerdo a los resultados obtenidos. Un importe si se punza y no se obtiene el óvulo, otro costo si se hace el procedimiento del ICSI en el laboratorio y otro un valor si se embaraza. Es decir, se cobra de acuerdo a cada resultado y si la mujer se embaraza el costo es el mismo que en un In Vitro convencional, pero si no se embaraza le salió mucho más económico como para poder seguir intentando", recordemos que además existe una notable reducción de los costos porque no se utiliza medicación para estimular los ovarios.

Tasas de éxito
En nuestro instituto, aquellas mujeres que no lograron el embarazo en reiterados FIV con medicación lograron un 12% de embarazos por transferencia del embrión a partir de un óvulo obtenido en un ciclo natural.
"Esta cifra aparentemente baja -indica Pasqualini- es sin embargo muy importante porque se trata de mujeres que no obtuvieron ningún resultado, es decir una tasa del 0% en tratamientos previos. Lo importante es destacar el concepto básico: no toda mujer es buena candidata para el In Vitro porque no responde bien a las hormonas".
En Halitus descubrieron que la FIV en ciclo natural es también efectiva en otras circunstancias. "Encontramos otra aplicación -comenta el médico-, aquellas mujeres con problemas de peso que no quieren engordar más con la medicación hormonal, algo que a veces puede ocurrir por retención de líquido. También se puede aplicar en ciertas condiciones de salud, por ejemplo la mujer obesa que suele responder muy mal a la estimulación ovárica, lo cual tiene una explicación hormonal. Precisamente hay mujeres gorditas que en ciclos naturales se embarazan normalmente, pero si se las estimula responden muy mal."
Otra de las ventajas del FIV en ciclo natural es que permite aplicarse en aquellos casos en los cuales el embarazo de más de un bebé es contraproducente desde el punto de vista médico, como en las anomalías del desarrollo del útero, como el útero bicorne o con un sólo cuerno, donde es riesgoso el embarazo de dos o más. También en un útero operado de miomas que tiene las paredes debilitadas, por lo tanto no conviene que los tejidos se estiren mucho como en un embarazo de mellizos o trillizos. O aquellas mujeres que tengan cicatrices de cesáreas previas o con incompetencia de cuello de útero.
"Esta alternativa -finaliza Pasqualini- se puede hacer porque hoy en día el FIV se transformó en un procedimiento de consultorio en el cual se realiza la punción con anestesia local y la mujer continua con sus actividades".

Ventajas
El tratamiento tiene menos costos que el FIV o ICSI convencional La pareja se ahorra también los altos costos de la medicación hormonal. No existe el riesgo de embarazo múltiple de alto grado. Ofrece una opción válida a las mujeres bajas respondedoras. Se utiliza en aquellos casos de salud donde está contraindicado el embarazo de más de un bebé (malformaciones del útero, cuello) No genera la misma ansiedad que un ciclo con medicación

**NIMUEH** · 30/05/2010, 22:06

Recopilación articulos de interes.

Qué bien documentado, gracias BARRO por subirlo, he encontrado respuesta a varias preguntas que me rondaban, buena idea compartir este tipo de artículos.

Besos

**barro** · 31/05/2010, 10:12

Recopilación articulos de interes.

Con el permiso de monica697 , me atrevo a pegar este artículo muy interesante sobre el sangrado de implantación.

¿Qué es sangrado por la implantación?

El sangrado por implantación, es un leve sangrado que ocurre 10 días después de la ovulación (aproximadamente), cuando el óvulo fertilizado se implanta o anida en el útero.

¿Qué es la Implantación?

Aunque tu bebé acaba de ser concebido, él o ella empiezan a trabajar de inmediato en su desarrollo. El siguiente paso después de la fecundación, es la división celular. En las primeras 12 horas, el cigoto unicelular se divide en dos células y estas dos a su vez se dividen en otras dos y esta división continúa y el número de células se duplica cada 12 horas. Toda esto sucede mientras el cigoto se mueve a través de las trompas de Falopio hasta llegar al útero. Más o menos en 3 días ya es un racimo de células que tiene la apariencia de una pequeñísima frambuesa. En este momento al bebé en desarrollo se le llama mórula y ya está listo para salir de la trompa de Falopio y llegar al útero.

En cuatro o cinco días después de la concepción o fertilización del óvulo, tu bebé en desarrollo- que para este momento ya cuenta con cerca de 500 células- llega a su destino dentro del útero. Ya ha cambiado de una masa celular a un grupo de células situadas alrededor de una cavidad llena de líquido. En este momento se llama blastocito La capa interna del blastocito es una masa compacta de células (pero, sorpréndete, cada una de ellas sabe exactamente cuál será su función) que se desarrollarán formando al bebé. De la capa externa de células (llamada trofoblasto), se formará la placenta cuyo destino será el de nutrir al bebé durante su desarrollo.

¿Qué sucede el día de la implantación?

Una vez que el blastocito llega al útero, se pega a la pared hasta que empieza a producir unas enzimas que le ayudarán a digerir el recubrimiento del útero y le permitirán anidarse ahí. Esto generalmente sucede una semana después de la fertilización, o sea, para el día 12 el blastocito ya está firmemente embebido en su nuevo hogar. Se adhiere solidamente al endometrio en donde se nutrirá de la sangre materna.

¿Por qué es importante el momento en el que se implanta el huevo?

Como ya lo mencionamos anteriormente, la implantación generalmente se lleva a cabo entre el noveno y el décimo día después de la ovulación y la fertilización, con un rango de variación del 6 al 12 día.

En el 84 % de los embarazos, la implantación se llevó a cabo de 8 a 10 días después de la ovulación y fertilización. Hubo un aumento de abortos cuando la implantación ocurrió después.

En este momento , estás embarazada pero todavía es muy temprano para que hayas perdido una menstruación o para que tengas algún otro síntoma de embarazo. En estos primeros días después de la fertilización son muy comunes los abortos aún antes de que te enteres de que estás embarazada. Los científicos consideran que 3 de cada 4 de estos abortos se dan en el momento de la implantación. La causa puede ser infecciones o exposición a alguna sustancia tóxica (en este momento este tipo de problemas pueden causar un aborto pero no un bebé con defectos al nacimiento). Sin embargo, la mayoría de las pérdidas del embarazo en este momento se deben más bien a errores en el proceso de desarrollo que no son culpa de nadie.

La pérdida del embarazo en este momento fue del 13% cuando la implantación se hizo el 9 día y se elevó un 26 % cuando la implantación fue después del 10 día de la fertilización, aumento el 52% cuando la implantación fue en el 11 día después de la fertilización y un 82% cuando la implantación fue después de 11 día la fertilización.

¿Qué tan común es?

Aproximadamente un tercio de las mujeres embarazadas presentarán un ligero manchado o sangrado durante la implantación. Este sangrado puede aparecer en un solo embarazo, en dos, o en todos tus embarazos, no hay regla escrita.

¿Cuándo se presenta el sangrado?

Generalmente justo unos días antes de cuando estás esperando tu menstruación. Puedes incluso confundirte y pensar que ya te va a llegar el periodo pero este manchado puede ser, en realidad, el primer signo de que estás embarazada.

Esto no pasa en todos los casos, o a veces la hemorragia de implantación es tan escasa que ni se percibe y esto no significa que no estés embarazada.

¿Cuáles son los síntomas?

Los signos propios del sangrado por implantación generalmente se caracterizan por presentar un tipo de sangre de textura más ligera y menos espesa que la sangre característica de los períodos menstruales y su color puede variar del rosado al amarronado.

El tiempo que durará el sangrado por implantación dependerá de cada mujer en particular. Aún así, es muy importante tener en cuenta que cualquier sangrado que se produzca durante las primeras semanas del embarazo no tendrá el mismo significado ni producirá las mismas consecuencias que el sangrado producido por la implantación.

Puede haber también:

Cólico ligero
Un poco de inflamación en el vientre
No hay escurrimiento continuado
Si te preocupa la cantidad de sangre, consulta a tu médico.

Los errores que se pueden cometer

Este tipo de sangrado pueden confundirte y no saber exactamente cuál es la fecha de tu última menstruación por lo que puede complicarse saber la fecha probable de parto.

Si te enteraste que estás embarazada y tuviste un sangrado pequeño, menciónalo a tu médico, ellos son los indicados para decirte exactamente cuántas semanas de embarazo tienes.

¿Cómo diferenciar un sangrado por implantación de una menstruación?

Momento en el que se presenta: el sangrado por implantación ocurre unos cuantos días antes de cuando debe llegar tu menstruación.
Apariencia: este sangrado es más ligero, de color rosado o amarronado. En ocasiones pueden aparecer algunas manchas de color rojo brillante, pero no es lo común. Generalmente NO hay coágulos y no sigue el patrón de un periodo normal: ligero- abundante- ligero.
Flujo: este sangrado por lo general es muy ligero y escaso.
Duración: puede durar de 1 a 3 días y se puede extender hasta 5 días, pero es muy raro que dure más.

¿Cuándo debo llamar al médico?

Llama a tu médico si estás embarazada o sospechas que lo estás y tienes los siguientes síntomas.

Sangrado rojo y abundante
Coágulos
Dolor abdominal
Cólicos severos que son más intensos de un lado
Sangrado que no para en 5 ó 6 días.
Este tipo de sangrados, pueden estar relacionados a un embarazo ectópico y a otros problema de salud.

¿El sangrado ligero, puede presentarse por otras causas?

Si, y son las siguientes:

La menstruación alterada
Cambios en los anticonceptivos orales
Infecciones vaginales
Lesiones durante las relaciones sexuales

Puntos importantes que debes de recordar

Si crees que tu sangrado se debe a que estés embarazada, pídele a tu medico que te realice una prueba de embarazo para que descarte o no esta posibilidad.
Si presentas un sangrado por implantación, te haces una prueba casera del embarazo (dado que el sangrado y la orina provienen de diferentes partes de tu organismo, el resultado NO se distorsiona) y es positiva, cuando vayas al médico debes de informarle sobre el sangrado.
Si tienes sangrados frecuentemente después de la ovulación y no estás embarazada, debes de consultar a tu médico.

**vivico** · 31/05/2010, 14:58

Recopilación articulos de interes.

Hola Barro,

Yo incluyo uno pero relacionado con los abortos de repetición:

Ciencias de la Salud

Una investigación de la Universidad de Navarra descubre el posible papel de una molécula como predictora de los abortos espontáneosUniversidad de Navarra

Estíbaliz Alegre, bioquímica de la Universidad de Navarra, ha demostrado el papel de la molécula HLA-G como predictora de los abortos espontáneos que se producen durante los primeros meses del embarazo.

14/8/2009

Según ha descubierto la investigadora en el Servicio de Bioquímica de la Clínica Universidad de Navarra, la presencia de esta molécula -que inhibe la acción del sistema inmune materno para que éste no ataque al embrión- aumenta desde la primeras semanas de gestación sólo en aquellas mujeres cuyo embarazo culminará bien; no así en aquellas que terminarán abortando.

“Esto apunta a que una medición de los niveles de HLA-G en una pequeña muestra de sangre durante las primeras semanas podría identificar a las mujeres con mayor riesgo de sufrir abortos espontáneos”, afirma la investigadora. Por otro lado, añade que esta sustancia es la única hallada hasta ahora “ligada al éxito de la gestación”.

Por todo ello considera que, aunque sea necesario ampliar el estudio, estos resultados abren la puerta al desarrollo de posibles terapias para restablecer en las mujeres los mecanismos de protección contra estos abortos. “La propia molécula HLA-G podría ser empleada como tratamiento preventivo”, subraya.

El privilegio inmunológico del feto

En este sentido, Estíbaliz Alegre explica que alrededor de un 10% de las embarazadas sufren abortos espontáneos en los tres primeros meses de gestación debido, en parte, a fallos en los mecanismos de tolerancia materno-fetal: “La mitad de los genes del feto procede de la madre y la otra mitad, del padre, de modo que inmunológicamente es un tejido extraño. Por tanto, el sistema inmune materno debería rechazarlo y atacarlo. Sin embargo, no es así. El feto es en realidad un tejido con privilegio inmunológico gracias a una serie de mecanismos, todavía no desentrañados completamente, que actúan de forma local protegiendo al nuevo ser”.

Su investigación, que ha formado parte de su tesis doctoral -dirigida por el Dr. Álvaro González en la Clínica Universidad de Navarra-, ha profundizado en otros mecanismos de protección; “pero no encontramos ningún otro parámetro analítico que predijera los abortos”, advierte la bioquímica.

Los resultados de su estudio se han plasmado en varios artículos de revistas internacionales y presentado a través de diversas comunicaciones y congresos. Ganadora del VI Concurso de Tesis de la Fundación Elhuyar, ha sido galardonada también con el Premio Extraordinario de Doctorado de la Facultad de Ciencias. Recientemente se ha reincorporado al Servicio de Bioquímica de la Clínica Universidad de Navarra tras realizar una estancia de 10 meses en el Hôpital Saint-Louis de Paris, donde continuó con sus investigaciones sobre HLA-G.

**barro** · 31/05/2010, 15:52

Recopilación articulos de interes.

Gracias por colaborar, toda la documentación es buena, ya que no sabemos aquien le puede hacer falta

**los2delamano** · 19/06/2010, 15:33

Recopilación articulos de interes.

BArro , muy buena idea.Este es una articulo que puso Monica en el foro de FIV mayo.

PREPARAR UN POSITIVO

Conseguir un embarazo no es algo sencillo para muchas mujeres. Sólo un 25 por ciento lo consiguen al primer mes; un 60 por ciento se queda embarazada después de dos o tres meses y la mayoría (el 85 por ciento) tendrá que esperar un año.

Y es que la especie humana es poco reproductiva. Incluso, si se mantienen relaciones sexuales durante los días fértiles, sólo se logra la fecundación como máximo en un 25 por ciento de los casos.

Aun así no se deben esperar resultados exitosos en el 100% de los casos. La especie humana tiene una eficacia reproductiva muy baja; aun en los casos de tener relaciones los días fértiles, las posibilidades de gestación en un ciclo es de tan sólo un 15-25% (es decir solo 1 de cada 4-5 ciclos en la mujer serán fértiles).

Estos datos han motivado que los especialistas recomienden esperar doce meses antes de comenzar un plan de diagnóstico y tratamiento de infertilidad. Pero antes de alarmarte, conviene que sigas algunos de los consejos recomendados.

Si bien estas en tratamiento de fertilidad, IA, FIV, ICSI, OVO... seguro que nos va a ayudar estos consejos recopilados del foro, libros y Internet.

NOS PUEDEN AYUDAR:

-Auxina E: Es vitamina e (antioxidante) regenera las células de los bichines.

-Aceite de onagra que dicen va muy bien para regular la menstruación y mejorar la calidad de los óvulos. (Lo venden en Mercadona)

-La gelatina viene muy bien para todo, por que tiene proteína

-Mucha paciencia. Fuera nervios. Fuera pipitest.

-Mucha agua, liquido en general sin gas, e infusiones.

-Dieta a base de carne y pescado para que el estradiol no se dispare

-Durante la betaespera mantener los pies bien calientes. La explicación médica es que si una tiene los pies fríos el cuerpo envía sangre hacia abajo cosa que no conviene porque necesitamos irrigar el útero y la zona vaginal. Para eso los pies tienen que estar calientes para que la sangre se concentre donde nos interesa

-Omega 3. Tiene que ver con hormona que facilita la información entre el embrión y el útero.

-Aquarius (es muy bueno por el tema de evitar la hiperestimulación, son sales minerales y ayudan a que se recupere mucho mejor los ovarios)

-Ácido fólico (es una vitamina del complejo B que puede ayudar a prevenir defectos de nacimiento en el cerebro y la médula espinal)
Tomar en ayunas con un zumo de naranja

- Bonalin, puede favorecer la implantación tiene omega 3 y 6 germen de trigo y vitamina E

-Sardinas, general pescado azul

-la Maca (para ellos: Incrementa la producción de células espermáticas y para ellas: Aumento de la fertilidad)

-sandías, uvas, tomates y en algunas clases de mariscos (en los que se haya el licopeno, puede incrementar la concentración de esperma en hombres infértiles)

-las nueces y demás frutos secos.

-El acuarius sirve para hidratar bien el endometrio, prevenir hiperestimulaciones y en la betaespera, alimenta al embrión implantado, ya que lo primero que necesita son sales minerales, así que es como darle un suplemento alimenticio.

-Las sardinas le dan calcio y omega 3, son unos aceites que le ayudan a crecer correctamente y a multiplicar sus células de forma correcta. Con las nueces pasa algo parecido. Los aceites que contiene, además de las grasas que posee, ayuda a que vaya todo como toca.

-También es bueno que si vas a hacerte la transfer, vayas tomando ya acido fólico o suplementos vitamínicos con acido fólico.

Infusiones que si favorecen

FRAMBUESA, ORTIGA, ALFALFA ,ALOE VERA, COCO, CHOCOLATE, CALABAZA, MANZANILLA

MEDICAMENTOS QUE PUEDEN AYUDAR PERO SIEMPRE CON PRESCRIPCIÓN MÉDICA, CONSULTAR CON NUESTRO MÉDICO ANTES.

ADIRO (ASPIRINA PARA CICATRIZAR MAS RAPIDO) CON PRESCIPCION MEDICA
BUSCAPINA (PARA LAS CONTRACIONES DEL UTERO) CON PRESCIPCION MEDICA

EN LA BETAESPERA VA BIEN..

Acido fólico
Dieta sin sal
Dos litros diarios de agua
Aquarius
Pies calentitos
Zapato cómodo y a poder ser plano
Descanso relativo
Comida calentita que va bien para el páncreas
Y sobretodo mentalidad positiva!!

DIETAS POCO SALUDABLES: ALIMENTOS A EVITAR

Los alimentos que contienen conservantes u otras substancias químicas, tales como: endulzantes artificiales deberían ser evitados, ya que los mismos afectarán los niveles de azúcar en sangre y el balance hormonal. Por otro lado, los alimentos con alto contenido de grasas tampoco deberían ser consumidos.

Las bebidas gaseosas dietéticas deberían ser evitadas, ya que las mismas contienen aspartamo. La cafeína también debería ser limitada, especialmente si tuviera dificultades para concebir, o mientras se estuviera sometiendo a una FIV. La cafeína contrae los vasos sanguíneos, lo cual reduce el flujo de sangre que se dirige hacia el útero y evita que los óvulos se adhieran a las paredes uterinas.

Los carbohidratos refinados, tales como: los panes blancos, la pasta y el arroz deberían ser limitados. Estos alimentos carecen de nutrientes, tales como: hierro y vitaminas del complejo B, los cuales son importantes para proporcionar una base rica en nutrientes que podrá ser utilizada por el futuro feto. Los panes de masa fermentada de centeno y de harina integral son muy buenas opciones.

El hecho de consumir granos integrales es particularmente importante si usted tuviera síndrome de ovario poliquístico (SOP), siendo éste un desequilibrio hormonal que provoca aumento de los niveles de insulina. El SOP podría traer como consecuencia ovulación irregular, lo cual dificultaría enormemente la concepción.

No se recomienda el consumo de grandes cantidades de carne. La carne eleva los niveles de amoníaco presentes en el organismo, los cuales podrían inhibir la implantación de los óvulos en el útero.

Por otra parte, también es sumamente recomendable que evite beber alcohol, consumir drogas ilícitas y fumar cuando esté tratando de concebir un bebé. Beber más de dos bebidas alcohólicas por semana podría incrementar los niveles de prolactina, siendo ésta la hormona que regula la producción de leche y que reduce las probabilidades de quedar embarazada cuando se está amamantando a un bebé.

No tomar estas hierbas:

OREGANO, ANIS, AZAFRAN, COMINO, PEREJIL, ROMERO , SALVIA, ALBAHACA, MENTA PIPERITA, JENJIBRE, AVANDA, ABSENTA, HISOPO, SESAMO, HINOJO, HIERBA DE SAN JUAN, HIBISCO, MATE, SABINA, MATAPOLLO
VINCA, NUEZA , COLQUITO, ESCOBON, GINESTA O GAYUMBA, ACÓNITO, AJEDREA, CASIA, FRAGULA, ASCARA SAGRADA, TANACETO, TARRAGUILLO, CORONA DEL REY , CORONA DE LA REINA, RUDAS, PIÑA, CIRUELA, PLATANO (CASCARA), DATILES, POLEO

Las semillas de Soja: BENEFICIOSAS O PERJUDICIALES???

No se recomienda consumir semillas de soja mientras se está tratando de concebir un bebé. Ésto se debe a que las mismas contienen un componente similar al estrógeno. Este falso estrógeno podría incrementar la duración de sus ciclos menstruales; es por ello que varios investigadores han descubierto que si consumiera 60 mgs. De soja por día podría extender el ciclo menstrual hasta 2.5 días adicionales; disminuyendo -por ende- su fertilidad. La soja también disminuye los niveles de dos hormonas necesarias para la ovulación: la hormona luteinizante (HL), y la hormona folículo estimulante (FSH, por sus siglas en Inglés

La hipótesis se basa en la suposición de que cuanto mejor sano y equilibrado esté nuestro organismo más receptivo estará nuestro cuerpo a albergar una vida dentro y más posibilidades habrá de quedarse embarazada.

¿Qué otras medidas puedo tomar?

Los especialistas recomiendan comenzar a actuar como si ya estuvieras embarazada. Además de tomar s
uplemento de ácido fólico desde que inicies el plan para conseguir el embarazo (no aumenta las posibilidades de éxito pero es esencial para prevenir defectos congénitos del bebé) debes seguir estos consejos:

-El ácido fólico tiene que empezar a tomarse desde los meses previos al embarazo. Hay médicos que piensan que tomar fólico durante muchos meses, incluso ambos miembros de la pareja, aumenta espectacularmente los embarazos. Una al día. La onagra igual pero mínimo 4 al día y en ayunas. La onagra, contiene un omega-6 que mantiene el endometrio en óptimas condiciones. De ahí viene su relación con la implantación del embrión. La onagra no se debe tomar los días de regla y debe dejar de tomarse el día de la punción.

- Tranquilidad: está comprobado que el estrés, los nervios y la ansiedad son enemigos de la concepción. En los periodos de estrés se producen alteraciones hormonales que pueden llegar a inhibir la ovulación o a provocar una sequedad vaginal que impida la producción del moco que facilita e transporte de los espermatozoides. Además, el estrés también a afecta al hombre que puede ver reducido la cantidad y la calidad de los espermatozoides.

- Come bien: no es mejor momento para iniciar una dieta para adelgazar ya que está demostrado que la rápida disminución de peso interfiere en la ovulación. Una dieta rica en verduras, frutas y proteínas favorece también la producción de espermatozoides sanos.

- No fumes: Está comprobado que el tabaquismo puede provocar problemas de infertilidad. Las sustancias nocivas del tabaco provocan que en algunos casos disminuya la ovulación de manera cíclica y se ha descubierto que "mata" las células reproductoras lo que hace que las fumadoras tengan muchos más problemas para concebir que las que no lo hacen. Al dejar de fumar, las posibilidades aumentan casi inmediatamente.

Y llegamos a la punción. En el caso de conges no.

Instrucción : Desde ese día hasta el día de la transfer, aquarius por un tubo. Las sales minerales del aquarius combaten el riesgo de hiperestimulación ovárica. Ayudan a hidratar el endometrio y hacen un gran favor a los ovarios que en ese momento están enormes y doloridos por exceso de trabajo.

-El objetivo es llegar a la transfer en las condiciones físicas más óptimas

Referente a las relaciones sexuales

Para mejorar la calidad y cantidad del esperma antes de una transferencia, 2 veces por semana los chicos claro esta, que acompañado mejor que mejor...no olvidemos que esto es cosa de pareja y del amor entre ambas...y aunque les toque la parte más divertida de un tratamiento también tienen mucha presión...todo depende de su "botecillo" (para ellos).
Para nosotras nada a poder ser cuándo quede una semana para la transferencia, que se le va a hacer siempre nos toca fastidiarnos..

Eliminar riesgos no demostrados durante la betaespera

-La leche: algunos médicos consideran que la leche es una fuente de gérmenes ante los cuales estamos inmunizadas nosotras pero no un embrión. Es cierto que se supone que la leche pasteurizada pues eso, está tratada. Sin embargo, yo, ante la duda y por 12 días, no tomo leche. La manzanilla y yo nos hemos hecho grandes amigos en la betaespera, asi que poca leche, pues puede transmitir algunas alergias que a lo mejor para nosotras no son palpables pero para los embris si.

-La temperatura: algunos médicos creen que si cogemos frío durante la betaespera la sangre se desplaza para calentar las extremidades, pies y manos cosa que no interesa porque donde necesitamos sangre es en el útero. De ahí viene la teoría de calcetines gruesos durante la betaespera y como no cuesta tanto....

-Barrer y fregar el suelo. Antiguamente, cuando una mujer se quedaba embarazada y empezaba a tener pérdidas aparte del reposo se le prohibía explícitamente barrer. El movimiento que hace la pelvis al barrer no es bueno para el útero en esa situación.

- La incógnita ... Adiro durante la betaespera. Supuestamente, según esta clínica dice, ayuda a cicatrizar más rápido las pequeñas heridas que se hayan podido producir durante la punción o transfer y además favorece la implantación del embrión puesto que, aclara la sangre evitando micro-trombos. Algunas ya sabréis que el adiro se prescribe en casos de abortos espontáneos de repetición.Los médicos discrepan si puede ir bien o no.

No tener relaciones desde la punción hasta la beta.

Duchas templadas ni muy frías ni muy calientes, pueden dilatar o contraer los músculos y no es aconsejable. (para ellos igual)

No subir muchas escaleras

No aguantarse el dolor y utilizar analgésicos gelocatil, nolotil bosporone y voltaren (preguntar a nuestro medico que tomar en nuestro caso)
no hacer casos a los síntomas
no asustarnos con pequeñas perdidas si no son rojas
nada de reposo absoluto puede ser contraproducente

Para ellos:

Maca
Vitamina E
L-Arginine
No bañarse en agua caliente, mejor tener sus partes siempre frías (jeje no siempre

**barro** · 19/06/2010, 15:47

Recopilación articulos de interes.

losdos, gracias por colaborar

**barro** · 21/06/2010, 22:38

Recopilación articulos de interes.

EL ENDOMETRIO COMO FACTOR DE IMPLANTACIÓN

(EN EL ARTICULO EXISTE UN ERROR AL FINAL EN LO RELATIVO A LA EDAD, PERO POR LO DEMÁS ESTÁ MUY INTERESANTE)

Siguiendo la clasificación de Gonan y Gasper se han diferenciado tres patrones endometriales en fase periovulatoria: (12)
Patrón Tipo A: Hiperecogénico.
Patrón Tipo B: Isoecogénico sin línea central o con línea media central poco aparente.
Patrón Tipo C: Hipoecogénico (triple línea).

En cualquiera de estos tres patrones puede verse circunstancialmente la presencia de una pequeña cantidad de liquido.
Se evaluó al endometrio como factor pronostico de implantación en el estudio de infertilidad.
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a que:

1.Hay una mayor proporción de abortos con endometrio tipo A.
2.Hay menor proporción de embarazos cuando el grosor del endometrio es menor a 8mm.
3.No se lograron embarazos con endometrios de grosor inferior a 6mm.

Las conclusiones clinicas que se dedujeron del estudio fueron:

1.Se debe valorar en todo ciclo FIV el endometrio ecograficamente en cuanto a su grosor y a su ecogenicidad.
2.Por debajo de un grosor endometrial de 7mm se debe cancelar la transferencia.
3.El endometrio tipo A en este estudio fue de mal pronostico.

El estudio de los distintos patrones endometriales se utiliza actualmente en técnicas de reproducción asistida como marcador del potencial de gestación en un determinado ciclo.
En general, existe un consenso cada vez mas amplio en que un endometrio delgado hiperecogénico, mal desarrollado o asincrónico con el desarrollo folicular, se asociara a unas pobres tasas de gestación por ciclo.
Fase lútea
En los primeros momentos después de la ovulación, el engrosamiento de las líneas externas hiperecogénicas se hace muy notorio. Este engrosamiento de la capa basal a veces es anterior a la ovulación y es debido al aumento de los niveles plasmáticos de progesterona que la preceden por lo cual podría ser interpretado como signo de ovulación inminente.
El crecimiento en grosor del endometrio se enlentece, apreciándose en los primeros días postovulatorios, una disminución inconstante de 1 a 2mms.
En los días de fase lútea media se alcanza el grosor máximo del endometrio, que suele ser 1 a 3mm mayor que el endometrio en fase folicular preovulatoria, alcanzándose una meseta en el crecimiento unos 5 a 6 días tras el pico de LH.

Las bandas anecoicas que representan el endometrio funcional se comienzan a llenar de zonas ecogénicas irregulares hasta hacerse totalmente hiperecogénicas.

Este proceso es siempre centrípeto y en los 4 a 6 primeros días de fase lútea permite apreciar la línea ecogénica de la cavidad endometrial.

La transformación del endometrio funcional de hipoecogénico a hiperecogénico suele estar completo a los 7 a 8 días de fase lútea y así el endometrio triple línea se ha ido transformando poco a poco en un endometrio completa y uniformemente hiperecogénico al que progresivamente acompaña un leve refuerzo posterior dando el aspecto clásico del endometrio

r avanzado.
Siete días después de la ovulación en el periodo propicio para la implantación es frecuente ver un halo hipoecogénico que rodea el endometrio y que se corresponde con un edema de la basal. Estas áreas probablemente representan hemorragias y zonas de degeneración del endometrio que son un preludio del inminente inicio menstrual. Estas zonas pueden empezar a apreciarse varios días antes del sangrado menstrual

El cambio en la ecoestructura del endometrio proliferativo a

r de la fase lútea depende de la progesterona y para que se produzca requiere valores superiores a los 2 ng/ml.

No están perfectamente claras las causas de la ecogenicidad del endometrio en la fase lútea, aunque lo mas probable es que sea el resultado del aumento de las secreciones y de la vascularización que se produce en esta fase. Por otro lado, también se correlacionan muy bien el aumento de ecogenicidad con la aparición del edema del estroma.

Es probable que la interfase del liquido del estroma con las glándulas y vasos conjuntamente sea la causa de este aumento de la ecogenicidad en la fase lútea.
La ecogenicidad del endometrio se adquiere al hacerse las glándulas endometriales mas tortuosas, llenándose de moco y secreciones, produciéndose cambios en la respuesta acústica de los tejidos que originan los cambios descriptos en las imágenes ultrasonográficas.

Tenemos que destacar que, con independencia de la fase del ciclo, el endometrio pasa a ser siempre ecogénico en los cortes frontales, ya que el haz de ultrasonidos no incide paralelamente. Por esta misma razón, la exploración del endometrio puede verse dificultada en caso de ciertas posiciones uterinas, en las que siempre mantiene una genicidad muy acentuada.

VALOR DEL PATRON Y DEL GROSOR ENDOMETRIAL EN EL RESULTADO DE FECUNDACION IN VITRO Y TRANSFERENCIA EMBRIONARIA.

Progresivamente las bandas sonoluscentes se hacen más ecorrefringente, rellenándose de forma centrípeta hasta convertirse en totalmente ecogénicas.
Se ha investigado en numerosos estudios clínicos la relación existente entre patrón y grosor endometrial con la probabilidad de embarazo.

Actualmente se considera que no hay un solo factor que prediga la ocurrencia de un embarazo clínico luego de una fecundación in vitro y transferencia embrionaria. Varios factores tales como la edad de la paciente, el numero de embriones transferidos, su calidad, el lugar de transferencia y otros tienen algún valor predictivo.

En este sentido, la evaluación ecográfica del endometrio ha sido utilizada para predecir el resultado de procedimientos de Reproducción Asistida.(12)

En un trabajo realizado al respecto se analizaron 51 ciclos de FIV-TE, las pacientes fueron analizadas en tres categorías de acuerdo al grosor endometrial: <9mm, 9.1 a 11mm y >11mm y en dos grupos de acuerdo al patrón: tipo 1 (no triple línea) y tipo 2 (triple línea). La edad promedio de las pacientes fue de 345 años. La edad promedio de las pacientes embarazadas y no embarazadas fue de 355 y 345 años respectivamente. Se uso en todas las pacientes acetato de leuprolide en dosis de 0.75mg desde el décimo día de la fase lútea del ciclo previo, seguido de gonadotrofinas.

La recuperación de los ovocitos se practico 36hs después, por aspiración transvaginal guiada ecograficamente. Los embriones se transfirieron a las trompas en estado de pronucleo, 18 a 20hs después de la aspiración y o al útero en estado de 2 a 8 células, 48hs después de la aspiración.
El grosor endometrial se midió desde la interfase miometrio-endometrio superior hasta la inferior, en el eje longitudinal y la parte media del cuerpo uterino y fue clasificado en las tres categorías antes mencionadas.

En cuanto a los resultados del estudio el grosor endometrial promedio de las pacientes que se embarazaron y las que no fue de 11.81.8mm y 10.61.7mm respectivamente (p=NS). No hubo embarazo clínico en las pacientes con grosor menor de 9mm (p<0.01).

El grosor promedio de las pacientes con patrón tipo 1 y 2 fue de 11.12 y 10.91.9mm respectivamente (p=NS). Las pacientes que presentaron un patrón tipo 2 (n=39) produjeron 11 embarazos (28%) y aquellas con tipo 1 (n=12) solo un embarazo clínico (8%) que termino en aborto espontáneo

**Bolli** · 28/06/2010, 01:59

Recopilación articulos de interes.

Muchas gracias chicas para toda esta información.

Nosotros vamos ir ya por el 3° ICXI a ver si podemos con todos estos buenos consejos.

aunque no se bien por que los blastos o antes los frescos han dejado de crecer... Tengo la duda de la imunologia. el factor de sangre yo B Rh positivo mi maridin A Rh negativo..suena poco compatible ....

No he podido parar de leer todo.

un besote y buenas noches Bolli

**barro** · 28/06/2010, 10:09

Recopilación articulos de interes.

boli por el factor sanguineo no te preocupes, incluso si fueseis 0 negativo y 0 positivo (con un pinchacito se arregla). Creo, creo qeu este pinchazo se le pone a la madre en su segundo embarazo

El por qué dejan de crecer, en eso no te puedo ayudar, no tengo ni idea.

**barro** · 28/06/2010, 19:42

Recopilación articulos de interes.

Aunque es bastante largo merece la pena leerlo es muy interesante

Ginecología y Obstetricia - Vol. 45 Nº1 Enero 1999

[hr]

Inmunología de la implantación

En el proceso de la reproducción, el óvulo fecundado es transportado hacia la cavidad uterina para su implantación en el endometrio. Conocíamos muy poco sobre cómo es el proceso en sí. Aunque su estudio aun no es posible en el ser humano, por investigación en primates y observaciones in vitro hoy conocemos que es un episodio de gran magnitud y complejidad, lo que nos lleva a la reflexión de lo difícil que es para un ser implantarse y sobrevivir para contarlo.

La implantación es un proceso progresivo en el que el embrión se aproxima y adhiere al endometrio materno, para invadirlo. Para que el blastocisto se fije al endometrio materno requiere de un endometrio receptivo, de un embrión normal y funcional en el estado de blastocisto y de un diálogo o comunicación cruzada entre estos dos organismos, que son diferentes inmunológica y genéticamente. La implantación natural del blastocisto humano generalmente tiene lugar entre los días LH +5 LH +9 días²⁶, completándose unos días después. En esta revisión, trataré de presentar los pasos sucesivos del blastocisto de acercamiento y penetración al endometrio.

La implantación del blastocisto se parece en alguna forma a la invasión de los tumores malignos, pues inmunológicamente hay una estrategia similar a la migración celular, se destruye algo del tejido del huésped, hay erosión vascular, nueva vascularización, cierto proceso de reparación y tolerancia de células antigénicamente extrañas. En forma parecida a las células tumorales, las células citotrofoblásticas humanas (CTB) son constitutivamente invasivas. Las CTB obtenidas de abortos segregan metaloproteinasas (MPMs), tales como las gelatinasas 72 y 92kDA, responsables de su poder invasivo. Mientras tanto, los inhibidores de las MPM llegan a abolir dicha invasidad. La invasión trofoblástica también es controlada por señales endometriales, efecto debido a citoquinas y otras proteínas deciduales, y por constituyentes de la matrizextracelular (MEC).

Fases de la implantación

En el proceso de la implantación se ha podido determinar las siguientes fases:^3,14,22,28

A. Fase de adherencia, en la cualse describe un proceso de aposición y otro de adhesión. En la aposición, las células trofoectodérmicas del blastocisto y las células epiteliales endometriales hacencontacto por sus membranas apicales, sin establecer conexiones visibles. En esta situación, el blastocisto puede ser separado por simple lavado de la cavidad uterina. La aposición ocurre 5 a 9 días después del pico de la LH. Mientras tanto, la adhesión ocurre el día 6 a 7 de la ovulación, y durante ella probablemente se establecen conexiones funcionales.

B. Fase de penetración, en la que las CTB del blastocisto penetran la monocapa de células epiteliales por medio de protrusiones ectoplasmáticas delgadas, denominadas pinópodos, que se insinúan entre las células endometriales y rompen sus desmosomas. Se considera, a su vez, un proceso de fusión e intrusión, por el que el blastocisto es cubierto por el endometrioel día 12 de embarazo, y un proceso de invasión de los vasos uterinos, seguidos de un período de expansión o crecimiento.

Ventana de implantación

El momento preciso y breve en el que el endometrio se vuelve receptivo al trofoblasto es denominado ventana de implantación. Es el intervalo entre la llegada del blastocisto en expansión a la cavidad endometrial y el desarrollo de la zona decidual primaria¹¹.

En condiciones normales, el epitelio del endometrio que cuenta con una membrana basalno varía con el ciclo menstrual y no tiene receptores de progesterona. Pero, durante un embarazo, el ermbrión ocasionaría una reacción local en el endometrio que modifica su producción de fluidos facilitadores y es posible que altere la histología y la fisiología endometriales. Los fluidos facilitadores pueden ser inmunorreguladores o nutricionales, hormonodependientes y no hormodependientes. Todo esto ocurre los días 20 a 24 del ciclo.

La superficie luminal del endometrio es el primer blanco del embrión preparado (batched) para iniciar la nidación. El epitelio endometrial pierde la polaridad celular y modifica las relaciones célula a célula, la secreción de proteína específica y de glicoproteína, y la expresión de ligandos. Durante la ventana de implantación, se considera que las integrinas b3, a4 y a1 son marcadores potenciales de la receptividad uterina.

Preparación del endometrio

Las modificaciones del endometrio por efecto del estradiol y de la progesterona son dependientes de que los receptores respectivos se desarrollen en tiempos apropiados. Los receptores de estradiol (RE2s) y los receptores de progesterona (RPs) están presentes en las glándulas y en el estroma durante la fase folicular y tienen un pico inmediatamente antes de la mitad del cielo. En la fase lútea desaparecen primero los RE2s y luego los RPs, aunque persisten los RPs en el estroma durante toda la fase lútea. El antagonista de RPs nifepristona y el antiestrógeno tamoxifeno disminuyen los RPs.

En la preparación del endometrio, el factor de crecimiento epidermal (EGF) mediaría la acción del estradiol (E2) sobre el endometrio y estimula la síntesis de ADN y de proteína por el estroma. El EGF es segregado conjuntamente con el factor inhibidor de leucemia (LIF) hacia lumen, influyendo en la secreción de MMPs por el blastocisto durante la implantación. El plasminógeno es activado por la uroquinasa del trofoblasto para crear plasmina, activando las MMPs por división proteolítica.

Las moléculas que tienen efecto sobre la receptividad uterina para la implantación del blastocisto incluyen las integrinas, el LIF, la interleuquina1 (IL1) y el factor estimulante de colonias1 (CSF1)¹⁸. El rol de la proteína placentaria 14 (PP14), de característica inmunosupresora, es especulativo; se sabe que actúa sobre la interleuquina6 (IL6), que hace crecer, diferencia y activa las células T. La IL1 actúa sinergísticamente con la IL6 sobre las células T y B.

La serie leucocítica migra y prolifera en el endometrio secretor, probablemente en respuesta a progesterona o a quimoquinas que están bajo control progesterónico. Está constituida principalmente por granulocitos grandes que expresan los marcadores del grupo diferenciado (CD) 56 de las células matadoras naturales (NK). Estas células positivas CD56 son seguidas de células T CD3 positivas, de los fenotipos CD4 (de ayuda/inductora) y CD8 (supresora/citóxica). También se observa macrófagos que expresan CD68 y CD11a durante la ventana de implantación, pero hay escasas células B CD14 positivas y ninguna célula plasmática³⁰.

Decidualización

No existe reacción decidual cuando el embrión inicia la penetración. La reacción decidual perivascular aparece el día 23, cuando ya el embrión esta en el estroma. El estroma inicia la producción de prolactina y su material extracelular limita la invasión. Las células decidualizadas, por secreción de glicoproteínas específicas, forman alrededor de cada una, una minimembrana basal, constituyendo así planos de resistencia a la invasión del CTB.

La reacción decidual alcanza la superficie endometrial el día 25 a 26, se forma la compacta el día 27 y se inicia la placentación. Las arterias espirales modifican la naturaleza del colágeno de sus paredes para permitir la invasión trofoblástica.

Adhesión

El trofoectodermo del blastocisto y el endometrio son epitelios formados por células polarizadas. Las células polarizadas tienen dos dominios de membrana: un dominio basolateral, que ancla tanto las células una a otra (por desmosomas y otras áreas especializadas) como a la membrana basal (por integrinas), y un dominio apical, que exhibe microvellosidades, generalmente desprovistas de moléculas de adherencia. Los factores comprometidos en el proceso de adhesión son CSF1, LIF, IL1, EGF, que une heparán (HBEGF) y sus receptores respectivos. También incluyen miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas ICAM 13 (CD54, CD102, CD50), VCAM (CD106,), PECAM y Modcan1; miembros de la familia selectina, como selectina E (CD62E), selectina L (CD62L) y selectina P (CD62P) y otras moléculas, como la CD44 y subunidades de integrina, tanto alfa (colágeno y laminina) como beta (fibronectina y vitronectina)¹⁴.

Moléculas de adhesión

Como su nombre lo indica, las moléculas de adhesión permiten a las células unirse entre sí y con el sustrato. Las más conocidas son las cadherinas, las inmunoglobulinas, las selectinas y las integrinas. Las cadherinas y las selectinas son glicoproteínas de membrana de unión célula a célula, dependientes de calcio.

Las inmunoglobulinas también permiten la unión célula a célula, pero son calcio independientes. Las integrinas regulan principalmente (más no exclusivamente) las interacciones célulasustrato dependientes de calcio.

La glicoproteína lactoNfucopentaosa1 (LNF1) y los hidratos de carbono tienen rol en la adhesion del blastocisto en la rata. Los oligosacáridos, y especialmente los glicosaminoglicanos, estarían involucrados en la adhesión del blastocisto humano, que se uniría a la integrina avb3 Y hay evidencia de que cadherina E (molécula de adhesión de la célula epitelial) y la integrina a6b1 estarían involucradas en la adhesividad trofoblastocélula epitelial en el ser humano.

Integrinas

Las integrinas son receptores de adherencia célula a superficie expresados universalmente. Son heterodímeros a y b, dependiendo de la combinación a ó b, la integrina se unirá a una u otra glicoproteína matriz, p. ej., a5b1 a fibronectina, a2b1 a laminina. Ambas subunidades son glicoproteínas transmembrana, con un dominio citoplasmático corto, un segmento transmembrana único y un dominio extracelular grande.

Las integrinas son transductores que señalan la naturaleza del ambiente extracelular al interior de la célula. La señal es luego traducida en sucesos que permiten a la célula cambiar de forma, migrar, adherirse a otras matrices y liberar proteasas⁵. Las integrinas se aglomeran en áreas focales en la membrana celular, se fosforila la quinasa FAK 125 (quinasa de adherencia focal) y posiblemente se induce la transcripción del gen. A su vez, se modifica el microambiente de la célula, al cual se readapta alterando su repertorio de integrinas1,5. Al estimularse la adhesión de una célula, se reduce su potencial invasivo,

El trofoblasto, y especialmente el CTB, también expresa integrinas. Las CTB modulan su repertorio de integrinas durante la invasión del endometrio. El CTB villoso consiste en células troncales inmóviles que descansan en una membrana basal villosa, y que expresan integrina a6b4 (receptora de laminina) en forma agrupada hacia la membrana basal. Cuando estas células dejan el árbol villoso para formar columnas celulares de CTB, aún expresan integrina a6b4, pero de manera no agrupada. La delocalización de a6b4 probablemente permite al CTB volverse móvil e iniciar la invasión del endometrio.

El CTB localizado más profundamente en el endometrio decidualizado pierde su capacidad de expresar integrina a6b4, pero expresa la integrina a5b1 el mayor receptor de fibronectina. El CTB que ha invadido los vasos endometriales expresan otra integrina, la a1b1, un receptor de colágeno. El CTB inicial, que expresa integrina a6, segrega más gelatinasa y menos fibronectina que la a5. Pero, ambas integrinas segregan cantidades similares de hGG⁵.

Citoquinas y factores de crecimiento

Las citoquinas son péptidos o glicoproteínas regulatorias que pueden ser producidas por prácticamente toda célula nucleada, con efectos regulatorios pleiotrópicos Sobre las células hematopoyéticas y otras. A diferencia de las hormonas, las citoquinas generalmente actúan como señales intercelulares (paracrinas) y/o intracelulares sobre el tejido local, y solo ocasionalmente se derraman en la circulación para actuar como mediadores endocrinos²⁸. El endometrio humano es un sitio de producción y acción de las citoquinas y el embrión es capaz de comunicarse con el endometrio utilizando el mismo idioma citoquinareceptor.

El factor inhibidor de leucema (LIF) se expresa en el endometrio durante todo el cielo menstrual, especialmente en su fracción epitelial. Los oocitos humanos y los embriones preimplantación tienen ambos componentes del receptor de LIF, LIFrb y gp 130 mARNs, con posible respuesta del blastocisto al estímulo de LIF durante la implantación. Luego de la implantación, disminuyen en el embrión, pero aumentan en la decidua y el LIF mARN en la placenta del primer trimestre. Es decir, el LIF tiene rol regulador en el desarrollo de la interfase fetomaterna. El LIF está disminuido en el endometrio de mujeres infértiles en comparación con las mujeres fértiles, entre los días LH +7 y LH +12.

El sistema interleuquina-1 (IL1) parece ser segregado en su totalidad (IL 1a, IL-1b/IL1^rª) por el embrión humano, en respuesta a un factor endometrial aún no conocido. El blastocisto humano aumenta la subunidad b3 del epitelio endometrial debido a la unión y activación del IL1a + IL1b al IL1r tI del epitelio endometrial. Ello permite al blastocisto adherirse a las células epiteliales endometriales.

Figura1. Esquema de la interáción entre el embrión humano y la célula del epitelio endometrial. En respuesta a un facor endometrial desconocido, el embrión segrega el sistema IL-1 completo (IL-1a, IL1b/IL-1ra). El blastocisto regula y aumenta la subunidad b3 del epitelio endometrial a la IR-1R tI del epitelio endometrial ²⁸

La familia del factor de crecimiento epidermal (EGF) incluye al EGF, el factor que transforma el crecimiento a y b (TGFa y TGFb), la anfirregulina, el EGF que une a heparán (HBEGF), la betacelulina, epirregulina y los factores de diferenciación herregulinas/neu²⁸. En el endometrio humano, el estradiol aumenta el EGF RNAm y la EGF inmunorreactiva. La EGF puede modular el sistema activador de plasminógeno/plasmina en concierto con la progesterona, lo que podría estar involucrado en la invasión del embrión. Los esteroides no tienen efecto regulatorio sobre la expresión de LIF mARN. Altas dosis de progesterona y estradiol disminuyen ligeramente su producción, con diferencias entre las especies animales. La IL1b el factor de crecimiento TNFa derivado de plaqueta (FGDF), el EGF y el TGFa son potentes inductores de expresión de LIF en las células estromales del endometrio, dependiendo de la dosis y del tiempo, mientras que la IFN¡ inhibe la expresión de LIF inducida por estas citoquinas¹⁹.

Los factores estimulantes de colonias 1 (CSF1) o factores estimulantes de colonias de macrófagos son un grupo de glicoproteínas regulatorias que estimulan la proliferación y diferenciación de la línea fagocítica mononuclear. El CSF mARN aumenta en el endometrio secretor y alcanza su pico en el primer trimestre del embarazo¹⁶. Existe expresión de CSF1 mARN en las células deciduales cultivadas, en las células trofoblásticas del primer trimestre y en las células mesenquimales villosas del segundo y tercer trimestre¹⁵. La mayor expresión se encuentra en el sincitiotrofoblasto, más que en el citotrofoblasto. En la placenta a término la expresión de CSF1R mARN se restringe al sincitiotrofoblasto y las células de Hofbauer²⁸. Es decir, los CSF1 estimulan el crecimiento placentario y la síntesis de lactógeno placentario y hGG2.

Los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) I y II se expresan durante las fases proliferativa y secretoria del endometrio respectivamente. La IGFBPI proveería un mecanismo físiológico que limita la natogénesis inducida por IGFBPII que es un factor de control de invasión trofoblástica¹².

Las endotelinas y el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) inducen la angiogénesis endometrial, con rol en la invasión del trofoblasto².

Invasión del citotrofoblasto

Las CTB se comportan como metastásicas (expresan integrina a6b4) pero sólo transitoriamente en el primer trimestre, invadiendo sólo el endometrio y el tercio proximal del miometrio.

La regulación temporal y espacial de la invasión del trofoblasto es mediada por factores uterinos, que incluyen glicoproteínas de la matriz extracelular (fíbronectina, laminina) y productos secretorios de células endometriales diversas (IGFBPI y diferentes citoquinas). Al expresar las CTB integrina a5b1, su comportamiento invasor y la secreción de gelatinasa (MMP9) casi se detienen, la adquisición de integrina a1b1 permitirá a las CTB invadir las arterias espirales⁴.

Pinópodos

Cuando se abre la ventana de implantación, aparecen entre el lúmen uterino y el endometrio los denominados pinópodos, protrusiones apicales del epitelio endometrial con aspecto secular, estructuras celulares que permiten el intercambio de fluidos, electrolitos y proteínas de peso molecular bajo, favoreciendo la aposición²⁹. Los pinópodos se desarrollan, alcanzan su máxima expresión y desaparecen en no más de 48 h, representando el marcador morfológico más importante de la ventana de implantación, es decir, de la receptividad uterina.

Por otro lado, la membrana basal se representa como la primera barrera a la invasión del trofoblasto.

Tabla 1. Metaloproteinasas (MMPs)³
MMPs	Sinónimos	Sustratos	Locación del gen
MMP-1	Colagenasa intersticial Colagenasa de fribroblasto	Col I, II, III, VII, X, MMP-5, entactina	11q22-a23
MMP-2	Gelatinasa A Gelatinasa 72 kD	Col IV, V, VII, X, fibronectina gelatina, elastina	16q13
MMP-3	Estomelisina-1 Transina 1	Col III, IV, IX, X, gelatina fibronectina laminina, elastina, caseína	11q23
MMP-7	PUMP-I, matrisilina	Caseína, fibronectina, gelatina	11q21-q22
MMP-8	Colagenosa de neutófilo Colagenosa PMNL	Col I, III	11q21-q22
MMP-9	Gelatinasa B Gelatinasa 92 kD	Col IV, V, gelatina	20q11,2-q13,1
MMP-10	Estromelisina 2, Transina 2	Col II, IV, V, fibronectina, gelatina	11q22,3-q23
MMP-11	Estromelisina 3	Col IV	22q11, 2
MMP-13	Colagenasa 3	Col I	11q22,3
MMP-14	MT1-MMP, MMP-XI	MMP-2	14q11-q12
MMP-15	MT2-MMP	MMP-2
MMP-16	MT3-MMP, MMP-X2	MMP-2

Mediadores de la penetración

La invasión de las células trofoblásticas no se debe a presión pasiva por crecimiento, sino a un proceso bioquímico activo. Una célula es invasiva en virtud de su habilidad de segregar proteasas y células trofoectodérmicas, tal como ocurre con el CTB^3,10,14. En la invasión actúan proteasas, catepsinas y metaloproteinasas , que permiten al CTB penetrar al estroma endometrial. La invasión trofoblástica y la permisividad endometrial son los principales determinantes del resultado de la implantación.

Metaloproteinasas

El potencial metastásico de las células tumorales depende de su capacidad de segregar enzimas proteolíticas capaces de degradar los constituyentes de la rnembrana basal y la matriz extracelular del tejido huésped. Diversas enzimas están comprometidas en el proceso de invasión, pero sólo las metaloproteinasas de la matriz (MPM) tienen la capacidad de digerir los diferentes colágenos que constituyen el arribiente celular inmediato.

Las rnetaloproteinasas de la matriz (MPM) forman una familia de 12 enzimas homólogas que estructuralmente tienen un átomo de Zn++ en su dorninio activo. Son segregadas como enzimas inactivas (zimógenos) y su activación acontece por proteólisis. La actividad local de las está bajo el control de los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP1 y TIMP2)³.

Se clasifica a las metaloproteinasas en:

• Gelatinasas, que son A y B (gelatinasas 72 y 92 kDa o MMP2 y MMP9), encargadas de digerir el colágeno tipo IV (membrana basal) y el colágeno desnaturalizado (gelatina).

• Colagenasas, con 3 proteasas: colagenasa intersticial (MMP1 o colagenasa1), colagenasa de neutrófilo (MMP8) y colagenasa3 (MMP13). Digieren colágeno tipos I, II, III, VII y X, esto es, el colágeno de la matriz extracelular del intersticio.

• Estromelisinas, con MMP3, 7, 10 y 11 (estromelisina 1, matrilisina, estromelisina 2 y 3): digieren colágeno tipo IV, V, VII, laminina, fibronectina, proteoglicanos y gelatina.

• Metaloproteinasas de membrana (MTMMP), con MMP14, 15, 16: tienen sustrato por MMP2 y permiten la activación de MMP2 en la superficie celular del frente invasor.

Como indicadores de la expresión de las metaloproteinasas, el trofoblasto humano muestra proteínas y mARN MMP. El CTB del inicio del embarazo es más invasivo que a término. Los embriones humanos de 8 células ya producen MMPs.

In vitro, el CTB invade una membrana amniótica acelular o una membrana basal reconstituida por su habilidad de segregar MMPs. La MMP9 tiene fenotipo metastásico9. El inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP) inhibe la capacidad de metástasis.

Células trofoblásticas, NK y LAK

Las células trofoblásticas son resistentes a la lisis por los linfocitos T y las células NK, pero no a las células NK transformadas por ciertas citoquinas a células asesinas activadas por linfoquina (LAK). Las citoquinas que activan NK a LAK (embriotóxicas) son IL1, IL2, THFa y b. La IL3, GMCSF y TGF-b2 (cuya fuente son células NK deciduales que expresan CD56+, CD16) previenen la activación a LAK. Al ser activadas por IL2, las células deciduales expresan CD56+ CD16+ y son tóxicas a las células trofoblásticas¹³.

Las células endometriales y las células linfoides [que corresponden a células asesinas naturales (NK) 70%, macrófagos 20% y células T supresoras 10%] se comunican con las células trofoblásticas por medio de citoquinas (alrededor de 54, facilitadoras e inhibitorias del crecimiento trofoblástico) y proteínas de superficie celular. Las células T tienen un sistema de reconocimiento muy específico del tejido no propio o extraño.

Las células NK tienen un sistema de reconocimiento de espectro más amplio: son citolíticas contra las células blanco diferentes de los HLA clásicos. Reconocen lo que falta o la ausencia de lo propio. El HLAG proveería el perfil HLA necesario para proteger a trofoblasto de ser lisado por las células NK.

Sistemas enzimáticos que intervienen durante la invasión

Los sistemas enzimáticos trofoblásticos responsables de la invasión son:

• Sistema activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) / inhibidor del activador del plasminágenoI (PAII): produce uPA y posee receptores, originando efecto proteolítico.

• Sistema de metaloproteínas (estromalisina y colagenasa tipo IV) / inhibidores tisulares de las metaloproteínas (TIMP): esenciales para la degradación de la matriz extracelular.

• Proteína LDL, relacionada al receptor LRP: elimina de la circulación los complejos proteasainhibidor; esto es, internaliza y recicla los complejos inactivos uPAPAII.

Células trofoblásticas y HLAG

Se sabe que existe inmunosupresión sistémica durante el embarazo, porque disminuye la actividad de las células NK y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo¹⁴. Los factores inmunosupresivos potenciales incluyen progesterona, glipocroteína 2a asociada al embarazo, alfafetoproteína, factor beta que transforma el crecimiento (TGF-b) y citoquinas tipo 2 de células T de ayuda.

Las células trofoblásticas no expresan los antígenos leucocíticos humanos clásicos (HLA A, B moléculas clase Ia o HLAD, moléculas clase II), de manera que no son reconocidas como extrañas por las células maternas. Sin embargo, las células trofoblásticas que invaden el útero expresan un locus no clásico HLAG (moléculas clase Ib) y segregan una forma truncada sHLA-G ^2,20,23, lo que protegería al trofoblasto contra las células NK maternas, proporcionando un perfil HLA que hace que el trofoblasto sea considerado "propio".

El gen HLAG tiene una organización intrón/exón idéntica a la de los genes clase Ia (HLAA, B y C) y el producto proteína HLAG tiene una secuencia 86% idéntica a la secuencia clase I. El HLAG tiene una masa molecular menor (37 a 39 kDa) a las moléculas Ia, debido a un codón de detección prematura en el exón 6, que resulta en la deleción de todos, salvo 6, los áminoácidos en la cola citoplasmática. Se ha descrito 6 alternativas de mARN dividido. Fuera de la forma entera GI, hay transcripciones a las que les falta el exón 3 (G2), los exones 3 y 4 (G3) o el exón 4 (G4), que codifican proteínas a las que les falta los dominios a2, a2 y a3, ó a3.

La producción de HLA-G es parte integral de la diferenciación del citotrofoblasto durante su invasión. El citotrofoblasto en contacto directo con los tejidos rnaternos expresa HLAG. El feto también está rodeado por células (amniocitos) que expresan HLAG y líquido que contiene HLAG. Las células trofoblásticas necesitan expresar características invasivas sólo transitoriamente, pero deben evitar consistentemente la vigilancia inmune materna²³.

Desarrollo del blastocisto

Cuatro a cinco divisiones del huevo fertilizado originan una mórula, en el estadio de desarrollo de 16 a 32 células. Las células externas de la mórula desarrollan polaridad del citoplasma y de la membrana plasmática, con regiones apical y basolateral bien definidas. La polarización de las células externas corresponde al primer estadío de la diferenciación embrionaria y es esencial para la formación del blastocisto.

Las células externas polarizadas se convierten en trofoectodermo, el primer epitelio del embrión, esencial para las funciones de transporte y, más tarde, para establecer las membranas extraembriónicas. En contraste, las células internas no se polarizan y forman masa celular interna que luego dará origen a todos los tejidos intraembrionarios. Luego, se forma un espacio que se llena de líquido, la cavidad del blastocisto, líquido que se sigue acumulando, causando estiramiento y adelgazamiento de la zona pelúcida, lo cual parece facilitar la preparación (hatching) del blastocisto. Se transporta sodio del exterior al espacio intercelular interno y luego a la cavidad del blastocisto.

Moduladores de maduración de espermatozoides y embriones

Hay 4 clases de moduladores de la "capacitación" o maduración de los espermatozoides y los huevos o embriones precoces:

• aminoácidos beta

• ión bicarbonato

• progesterona

• oviductinas (sólo existen en la trompa)

Para los espermatozoides, los aminoácidos beta, el ión bicarbonato y la progesterona interactúan para promover la motilidad, capacitación y la reacción acrosórnica. Las oviductinas facilitan la capacitación y el reconocimiento y adhesión específicas de especie a la zona pelúcida.

Moduladores de maduración de embriones

La progesterona promueve un ambiente tubárico permisivo; son facilitadores el ión bicarbonato para la división, y los aminoácidos beta que, al actuar como osmolitos orgánicos son estabilizadores de membrana y/o antioxidantes.

Las oviductinas se adhieren a la zona pelúcida del huevo ovulado, aumentando la adhesión espermática y la velocidad de penetración del espermatozoide. Las oviductinas, en el espacio perivitelino o al ser endocitosadas por el embrión preimplantatorio, pueden regular la diferenciación durante la transición de mórula a blastocisto⁶.

Modifícaciones del embrión

En la fase proliferativa o totipotencial, las células embrionarías pueden originar un nuevo embrión bajo condiciones adecuadas, es decir, se caracterizan por falta de transcripción genética. El embrión vive sobre la base de la información (materna) obtenida del oocito. De estadío de 4 a 8 células, se establece la transcripción y se inicia la expresión de la información genética de espermatozoide. Las células embrionarias se polariza y ocurre la diferenciación funcional, terminando en la formación del trofoectodermo, la masa celular interna la cavidad blastocística. El embrión produce esteroides enzimas, hormonas, proteínas específicas, citoquinas y otros autocoides.

Sintasa del óxido nítrico en la implantación

La actividad de la sintasa de óxido nítrico uterina (SON) aumenta antes de la implantación del embrión El estradiol, cuya concentración hace pico antes de la implantación, podría regular la actividad de la SON en el útero durante la nidación. La producción de ON es necesaria para obtener una implantación exitosa del embrión.

Mensajes embriónendometrio

La adhesión promueve la primera orientación de embrión y generalmente tiene lugar en el polo embrionario. Cuando el blastocisto alcanza el plano epitelial desaparece la cavidad del blastocisto y se inicia la proliferación trofoblástica. Durante la aposición y adhesión los mensajes del embrión hacia la superficie epitelial son amplificados y transmitidos al estroma, con efecto sistérnico²². La receptividad endometrial está influenciada por la calidad del blastocisto y no mejora con la hiperestimulación.

Figura 2. Idioma de la concepción

Conversación de la implantación

El blastocisto, durante su acercamiento al endometrio, inicia un diálogo con el endometrio de manera de obtener su receptividad. Intervienen en aspecto las citoquinas, factores de crecimiento, Hormanas, autocoides, protaglandinas, leucotrienos, entre otros (figura 2).

Investigación clínica del endometrio

En la evaluación clínica del endometrio se emplea los siguientes métodos²⁹:

• Biopsia endometrial durante la época de implantación (fase lútea media). Es posiblemente el más empleado en la investigación de la ovulación.

• Estradiol y progesterona: los niveles altos de E2 (interceptivos) y la alteración de la relación E2/P se asocian con alteración de la receptividad endometrial.

• Grosor endometrial y patrón ecogénico por ultrasonido. Aunque existe controversia reciente sobre cuál grosor es el más confiable para obtener gestación, se considera que es preferible que el endometrio sea > 6 mm.

• El valor del patrón trilaminar no ha sido correlacionado con la histología, por lo que no se sabe la real importancia de su hallazgo.

• Vascularidad endometrial y resistencia al flujo sanguíneo de la arteria uterina (IP) por Doppler color: existe mayor receptividad cuando el IP es 1,3 a 3,4. Un IP de arteria uterina promedio de 2,5 puede ser usado como corte para identificar la receptividad uterina óptima antes de la transferencia embrionaria7.

• Marcadores por microscopia electrónica: evaluación de los pinópodos.

• En forma experimental, se estudia por RNM los hallazgos en ratas del volumen de líquido extracelular, la permeabilidad vascular o el flujo uterino,

• Marcadores bioquímicos uterinos: PP14, globulina a2 asociada a embarazo, PEP, IL1a, IL1b, IL1ra.

• Marcadores inmunohistoquímicos: coexpresión de las integrinas b3, a4 y a1 en el epitelio endometrial durante la ventana de implantación.

Marcadores inmunohistoquímicos en la falla de implantación

Son marcadores inmunohistoquímicos para determinar la falla en la implantación los siguientes:

• Moléculas endometriales de adhesión y antiadhesión en la ventana de implantación: la integrinas b3 (día 20 y en la fase lútea media), a4 (día 14 a 24) y a1 (día 15 a 28). El blastocisto aumenta la integrina b3 en las células epiteliales endometriales, mediado en parte por el sistema IL1 del embrión.

• Anticuerpos antifosfosfolipídicos: los fosfolípidos son moléculas adhesivas en la formación del sincitiotrofoblasto; principalmente la fosfoserina la fosfoctanolamina crean un estado inmunogénico; los anticuerpos antifosfolipídicos interfieren con la conversión de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto.

• Cuantificación de linfocitos circulantes que expresan CD56+: un valor > 12% predice la pérdida de un producto cariotípicamente normal, con especificidad de 87% y valor predictivo de 78%. Un menor número de CD56+ CD16 y un aumento de CD56+ CD16+ en biopsias de lecho placentario se asocian con aborto incipiente.

• Detección de embriotoxinas: células LAK.

Fallas en la implantación

Se ha tratado de explicar algunas de las complicaciones del embarazo con alteraciones que hubiera podido haber ocurrido durante la implantación. Así tenemos:

• Fallas durante la aposición: el embarazo ectópico la localización anormal de la placenta.

• Fallas en la adhesión: la falla en la adhesión podría originar infertilidad de causa desconocida, falla de implantación después de transferencias embrionaria repetidas (FIV donación de oocitos) y aborto tempranos que ocurren antes de la menstruación.

• Fallas en la invasión: aquí se podría considerar la invasión patológica para más o para menos. Así, serían ejemplos de falla en exceso la placenta acreta la enfermedad del trofoblasto. La invasión sería defectuosa en la preeclampsia. Recordemos que, de pendiendo de su integrina (receptores proteicos de la matriz extracelular), el CTB se diferencia en un fenotipo invasivo o se une para formar sincitio secretor. Así, el embarazo normal debe ser visto como un estado de equilibrio entre mecanismos reguladores invasivos y antiinvasivos. La invasión trofoblástica invasiva conduce a patologías, tales como la mola hidatidiforme y el coriacarcinoma, mientras que un invasión discreta induce a la preeclampsia.

**Bolli** · 28/06/2010, 23:49

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wowww.

dificil de leer no obstante super interesante.

Gracias por el articulo. bns noches Bolli

**c.jimenez** · 03/07/2010, 15:06

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muichisimas gracias por la informacion me viene genial, un beso.

**Bolli** · 10/07/2010, 19:47

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sería interesante "colgar " aqui tambien los valores de las Betas despues de x ..dias

no me acuerdo donde vi una.

maniana voy a puncion y transfer será en sept. pq el valor de la progesterona esta un poco alto.

ojala q este post se quea en primera pagina es genial tener tanta informacion a primera plana.

un beso Bolli

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